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HCV/HIV共感染患者的诊疗管理和指南推荐——最新真实世界证据

国际肝病

2022-04-29

导读：在本届年会上，我国昆明市第三人民医院刘立教授团队报导了一项临床研究（PP-0485），为治疗基因3b型HCV/HIV共感染的患者提供了新的真实世界证据。

编者按

第31届亚太地区肝病研究学会（APASL）年会已于2022年4月3日落下帷幕。会议云集了亚太地区乃至全球肝病学领域的专家学者，发布了多项重要的临床研究数据。在本届年会上，我国昆明市第三人民医院刘立教授团队报导了一项临床研究（PP-0485）^[1]，为治疗基因3b型HCV/HIV共感染的患者提供了新的真实世界证据。本刊特别邀请到刘立教授，与广大读者探讨HCV/HIV共感染患者的临床管理的相关话题。

索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）±利巴韦林（RBV）治疗基因3b型HCV/HIV合并感染患者的有效性和安全性

国内多项真实世界研究已证实了SOF/VEL的疗效和安全性，但是在合并HIV感染的患者中临床数据较少，尤其是基因3b型HCV与HIV合并感染患者尚无研究发表。本研究是一项回顾性、多中心临床研究，共纳入299例HCV基因3b型合并HIV感染的患者，患者接受抗反转录病毒治疗（ART）至少6个月后，接受SOF/VEL±RBV治疗12周，主要研究终点为治疗结束后12周的持续病毒学应答率（SVR12）。

患者平均年龄43.9岁，其中77.3%（231/299）为男性；109例患者（36.5%）合并肝硬化，其中44例患者为失代偿期肝硬化；40例（13.4%）为经治患者，其中3例既往接受干扰素治疗方案，37例患者接受DAA仿制药治疗失败。19例（6.4%）为肝癌患者。从基线情况看，患者肝脏合并症比例较高，且治疗经历复杂。

最终，研究中共有83例患者（27.8%）接受SOF/VEL联合RBV方案治疗12周，根据患者体重确定RBV剂量（15～20 mg/kg/d）；其余患者接受SOF/VEL方案治疗12周。

研究结果显示，患者总体SVR12为87.0%（260/299），其中初治患者的SVR12为93.4%（242/259）（图1）。多因素回归分析显示，基线血小板计数、肝脏硬度值和经治是HCV治疗失败的独立危险因素。

图1. 基因3b型HCV/HIV合并感染患者接受SOF/VEL±RBV治疗的SVR12

安全性方面，最常见的不良事件是贫血、疲劳和恶心。研究共报告了41例严重不良事件，严重不良事件在肝硬化和非肝硬化患者中的发生率分别为25.7%和6.8%。

该项研究为SOF/VEL在中国患者人群中的临床应用再添新证，在基因3b型合并HIV感染的这类难治人群中，SOF/VEL也具有良好的疗效和安全性。

鉴于目前针对HCV/HIV合并感染人群的临床诊疗管理中仍存在诸多难点，以下将结合临床经验和指南推荐为广大同行梳理如下。

HIV感染者的HCV筛查

由于HCV与HIV具有相似的传播途径，HIV感染者合并感染HCV的风险较高。根据2020年发表的一项荟萃分析，中国HIV感染者的HCV抗体阳性率高达24.7%^[2]。

与HCV单独感染相比，HCV/HIV合并感染者疾病进展显著加速：从HIV相关疾病进展来看，合并感染者CD4+T细胞计数降低，细菌和霉菌的感染风险增加，HIV脑病风险和消耗综合征风险增加，整体死亡率升高；从HCV相关肝脏疾病进展来看，合并感染者脂肪变性加速，肝纤维化、肝硬化、终末期肝脏疾病和肝细胞癌发生风险增加，肝病相关的死亡风险升高。

目前，HIV治疗方面已取得长足进展，HIV感染者的疾病控制和健康水平明显改善。与此同时，泛基因型DAA方案的问世和普及，HCV治疗已经进入了病毒学治愈的时代。因此，国内外多部指南均建议：对所有HIV感染者在诊断或开始护理时即进行HCV筛查。

图2. 中国和国际指南对HIV感染者的HCV筛查建议

抗HCV治疗与ART的启动顺序

《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》推荐，任何HCV/HIV合并感染者都需尽快启动ART；若患者CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μL，推荐先启动ART，待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗^[3]。

《美国卫生与公共服务部（DHHS）指南（2021年版）》建议所有患者不考虑CD4+T淋巴细胞计数启动ART^[4]。HCV/HIV合并感染者的ART选择与HIV单一感染者一致，如需同时进行HCV治疗，需要考虑药物间相互作用以及患者是否合并HBV感染。

抗HCV治疗方案和ART方案的选择

在抗HCV治疗方案选择方面，有研究表明，我国HCV/HIV合并感染人群中HCV基因型分布存在明显的地域性差异，各地流行的基因型各不相同^[6]。与HCV单独感染相比，合并感染HIV的患者感染基因3型和基因6型等难治HCV基因型的可能性更高^[7]。考虑到HCV基因型分型众多、不同地区流行的基因型存在差异、基因型检测可及性有限等特点，泛基因型DAA方案在HCV治疗中存在明显优势。

RAS：耐药相关突变；INSTIs：整合酶抑制剂；FIs：融合抑制剂

图3. 中国和国际指南对抗HCV治疗方案和ART方案选择的推荐

在ART方案选择方面，以恩曲他滨/丙酚替诺福韦（F/TAF）为基础的含INSTIs的ART方案在HCV/HIV合并感染人群显示出较高的疗效和安全性。在美国的一项多中心、开放标签、随机III期临床试验中，两组患者分别接受艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）和比克恩丙诺片（B/F/TAF）治疗8周时，分别有96%（71/74）和95%（70/74）的患者达到HIV病毒载量＜50 copies/mL，接下来启动抗HCV治疗。在安全性方面，治疗过程中患者中位肾小球滤过率保持稳定，说明F/TAF为基础方案的肾脏安全性良好；常见不良事件表现为咳嗽、上呼吸道感染、头痛等，所有严重不良事件经评估后认定与研究药物无关^[9]。

除此之外，《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》和《DHHS指南（2021年版）》均建议，HIV/HBV/HCV三重感染患者使用的ART方案必须有抗HBV活性，推荐使用TAF（TDF）/FTC（3TC）为基础的ART方案^[3,4]。

药物间相互作用（DDI）

患者同时使用DAA和ART方案，需要考虑药物不良反应的累加和药物代谢的相互影响。

根据中国《丙型肝炎防治指南（2019年版）》和利物浦大学HEP药物相互作用查看工具，可得主要DAA方案与抗反转录药物DDI如图4所示，其中SOF/VEL与三种一线复方单片制剂均无显著DDI^[8,10]。

图4. 主要DAA与ART的DDI

治疗过程中，因抗HCV治疗更改ART方案时，为避免部分长半衰期药物的DDI，建议更改ART方案后2周再启动抗HCV治疗；抗HCV治疗结束后，如需换回原ART方案，也应推迟2周更换。更改原ART方案时建议2~8周内监测HIV RNA，以评估新的治疗能否能够有效抑制HIV。

在世界展望2030年“消除病毒性肝炎和艾滋病”目标之时，我们希望与全国乃至全世界的同道凝心聚力，携手共行，中流奋楫谱写新篇章。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Liu Li, et al. Effectiveness and safety of Sofosbuvir/Velpatasvir with or without low-dose ribavirin for HIV positive patients with HCV genotype 3b infection a real-world study from China. APASL 2022. PP-0485.

2. Yu S, Yu C, Li J, et al. Hepatitis B and hepatitis C prevalence among people living with HIV/AIDS in China: a systematic review and Meta-analysis[J]. Virology journal, 2020, 17(1): 1-10.

3. 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 中国艾滋病诊疗指南（2021年版）, 中华内科杂志, 2021,60(12):1106-1128

4. Department of Health and Human Services (DHHS). Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV[J]. 2021.

5. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 11.0, October 2021. https://www.eacsociety.org/media/final2021eacsguidelinesv11.0_oct2021.pdf. Accessed May 2021

6. Chen W, Liao B, Hu F, et al. Changing epidemiology of hepatitis C virus genotype among patients with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus co-infection in China[J]. PloS one, 2016, 11(9): e0161844.

7. Zhou K, Hu F, Wang C, et al. Genotypic distribution and hepatic fibrosis among HIV/HCV co-infected individuals in Southern China: a retrospective cross-sectional study[J]. BMC infectious diseases, 2015, 15(1): 1-9.

8. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华传染病杂志, 2020, 38(01):9-28.

9. Huhn G D, Ramgopal M, Jain M K, et al. HIV/HCV therapy with ledipasvir/sofosbuvir after randomized switch to emtricitabine-tenofovir alafenamide-based single-tablet regimens[J]. PloS one, 2020, 15(1): e0224875.

10. Liverpool HIV DDI Checker. https://www.hiv-druginteractions.org. Accessed May 2021.

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