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韩英教授：IgM在诊断不典型PBC患者中的价值

韩英教授：IgM在诊断不典型PBC患者中的价值 国际肝病
2022-07-25
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导读：原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种逐渐进展的慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，如不早期诊断并规范治疗，几乎所有的患者将会进展到肝硬化阶段。

编者按

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种逐渐进展的慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，如不早期诊断并规范治疗，几乎所有的患者将会进展到肝硬化阶段。PBC主要累及肝内小胆管，ALP、GGT升高，抗线粒体抗体（AMA）、抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）阳性是本病的重要特征，但也存在AMA阳性、肝生化指标正常的患者，临床上需要新的指标进行鉴别诊断。本刊特邀空军军医大学第一附属医院（西京医院）韩英教授针对免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）在诊断不典型PBC患者中的价值进行了综述。


PBC诊疗现状及挑战

典型PBC是最容易诊断的免疫性肝病。诊断可依据生化、免疫学及组织学检查进行综合评估，满足以下3条标准中的2条即可诊断：1）存在胆汁淤积的生化学证据（主要是ALP升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；2）AMA/AMA‑M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗 sp100抗体）阳性；3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据[1]。

对于ALP异常升高者，AMA阳性对诊断PBC的特异性≥95%[2,3]，肝组织病理学检查并非诊断所必需。然而，近年来随着对PBC认识的提高，临床中常常遇到AMA阳性、肝生化指标正常的患者。由于普通人群中也大约有5%左右可出现AMA阳性，对于该类患者如何早期判断是否是真正的PBC患者尤为重要。如果是早期的PBC患者将及时启动治疗，减少疾病进展。如果仅是抗体阳性，也避免患者接受过度治疗。那么，哪些指标可以帮助我们在临床上进行鉴别诊断呢？

IgM可用于不典型PBC的鉴别诊断

PBC的发病机制目前认为可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关，最终引起肝内小胆管损伤。PBC患者肝脏中富集了PDC-E2特异性的自身反应性免疫细胞，包括PDC-E2特异性B细胞，其在PBC胆管损伤中具有重要促进作用。研究证实，PBC中特异性自身抗原PDC-E2可以活化外周血初始或记忆性B细胞，PDC-E2特异性B细胞表达组织特异性归巢受体CXCR7+CCR10low，促进B细胞成熟（CD19+CD20-CD27hiCD38hiCXCR7+CCR10low细胞）并分泌大量AMA和免疫球蛋白IgM/IgA/IgG，后者以IgM为主[11]。

PBC患者IgM水平与肝内胆管损伤、肝内淋巴细胞浸润正相关[12]。PBC肝脏内富集的CD38+浆细胞是分泌AMA和IgM的主要细胞，且CD38+浆细胞围绕损伤的胆管分布[13]。门脉区IgM+细胞数与IgM水平、AMA水平、ALP及胆管损伤程度正相关，IgM+细胞数诊断PBC的RCO曲线面积达0.94（95%CI：0.87~0.97），灵敏度92.5%，特异性89.3%[6]，提示分泌IgM的浆细胞在PBC胆管损伤中具有重要作用。

PBC的患者可以出现血清IgM升高。IgM水平升高可见于自身免疫性肝病、自身免疫性溶血性贫血、混合型冷球蛋白血症、多发性硬化症等多种自身免疫性疾病[4]。既往研究证实，PBC外周血IgM水平升高、肝内浆细胞浸润以IgM+细胞为主，而自身免疫性肝炎（AIH）外周血IgG水平升高、肝内IgG+浆细胞浸润为主，IgG/IgM比值可以用来鉴别PBC和AIH[5-7]。

法国一项多中心研究提示，单纯AMA阳性的患者随访5年后约1/6患者最终发展为PBC，且IgM水平在确诊PBC患者中明显高于不确诊者，具有统计学意义[9]。同样，一项仅6例单纯AMA阳性的研究中发现，经病理确诊的单纯AMA阳性PBC患者，外周血AMA和IgM水平明显高于未确诊者[9]。上述研究提示IgM在单纯AMA阳性PBC诊断中可能具有提示意义。

为进一步明确IgM在不典型PBC诊断中的临床意义，我们团队回顾了近10年单纯AMA阳性患者115例，其中77例（约67%）经病理确诊为PBC，多因素回归分析提示IgM＞0.773×ULN和年龄＞42岁为诊断单纯AMA阳性PBC的独立预测因素[10]。这提示IgM对于诊断单纯AMA阳性的PBC具有重要价值。

IgM水平与PBC预后密切相关

日本一项单中心回顾性研究发现，IgM水平随着UDCA联合苯扎贝特治疗时间逐渐下降，应答者下降更加明显，且在治疗12个月和24个月后，IgM＞240 mg/dL的患者生存率明显低于IgM≤240 mg/dL者[14]。

我们团队的回顾性队列研究结果也提示，UDCA单药治疗12个月后，治疗前患者IgM水平较高者及治疗后IgM下降不明显者，治疗后患者肝脏病理仍有进展趋势，治疗后IgM水平明显下降患者预后较好[10]。

另一项研究证实，虽然UDCA治疗后可以明显降低肝生化指标和IgM水平，但对AMA无明显改变[12]。体外研究提示，细菌CpG寡脱氧核苷酸通过激活CD38+浆细胞的Toll样受体（TLR），激活NF-κB信号通路促进IgM分泌，而UDCA可以抑制PBC外周血CD38+浆细胞的NF-κB信号通路活化而降低IgM分泌[15]。上述研究均提示IgM水平与PBC预后密切相关。

小  结

综上所述，对于单纯AMA阳性的不典型PBC患者，目前尚无诊断标准，极易漏诊延误治疗。IgM升高在不典型PBC诊断和预后评估中具有重要的临床意义。对于单纯AMA阳性者，伴IgM升高时应考虑PBC可能，建议尽早行肝脏组织学检查明确诊断。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Chinese Society of Hepatology, C.M.A., [Guidelines on the diagnosis and management of primary biliary cholangitis (2021)]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2021. 60(12): p. 1024-1037.

2. Oertelt, S., et al., A sensitive bead assay for antimitochondrial antibodies: Chipping away at AMA-negative primary biliary cirrhosis. Hepatlogy, 2007. 45(3): p. 659-65.

3. Sun, C., et al., Histologically proven AMA positive primary biliary cholangitis but normal serum alkaline phosphatase: Is alkaline phosphatase truly a surrogate marker? J Autoimmun, 2019. 99: p. 33-38.

4. Duarte-Rey, C., et al., IgM predominance in autoimmune disease: genetics and gender. Autoimmun Rev, 2012. 11(6-7): p. A404-12.

5. Lee, H., et al., The usefulness of IgG and IgM immunostaining of periportal inflammatory cells (plasma cells and lymphocytes) for the distinction of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis and their staining pattern in autoimmune hepatitis-primary biliary cirrhosis overlap syndrome. Am J Clin Pathol, 2010. 133(3): p. 430-7.

6. Cabibi, D., et al., Intrahepatic IgG/IgM plasma cells ratio helps in classifying autoimmune liver diseases. Dig Liver Dis, 2010. 42(8): p. 585-92.

7. Lee, B.T., et al., IgG:IgM Ratios of Liver Plasma Cells Reveal Similar Phenotypes of Primary Biliary Cholangitis With and Without Features of Autoimmune Hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021. 19(2): p. 397-399.

8. Dahlqvist, G., et al., Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis. Hepatology, 2017. 65(1): p. 152-163.

9. Berdichevski, T., et al., Positive antimitochondrial antibody but normal serum alkaline phosphatase levels: Could it be primary biliary cholangitis? Hepatol Res, 2017. 47(8): p. 742-746.

10. Ding, D., et al., Immunoglobulin M: A Neglected Serum Biomarker in Treatment-Naive Primary Biliary Cholangitis With Normal Alkaline Phosphatase. Hepatol Commun, 2022.

11. Zhang, J., et al., Ongoing activation of autoantigen-specific B cells in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2014. 60(5): p. 1708-16.

12. Parés, A., et al., Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. 2000. 32(4): p. 561-6.

13. Takahashi, T., et al., Plasma cells and the chronic nonsuppurative destructive cholangitis of primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2012. 55(3): p. 846-55.

14. Takano, K., et al., IgM response is a prognostic biomarker of primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid and bezafibrate. J Gastroenterol Hepatol, 2020. 35(4): p. 663-672.

15. Kikuchi, K., et al., Ursodeoxycholic acid reduces CpG-induced IgM production in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatol Res, 2009. 39(5): p. 448-54.



（来源：《国际肝病》编辑部）


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