儿童脂肪性肝病的临床特征与诊断对策- 大数跨境

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儿童脂肪性肝病的临床特征与诊断对策

国际肝病

2025-01-08

导读：上海交通大学附属新华医院消化内科管炬博范建高节译

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上海交通大学附属新华医院消化内科管炬博范建高节译

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为儿童肝脏病学科、胃肠病学科、内分泌学科常用的疾病诊断和术语已有30多年。最近，以美国肝病学会为首的多学会德尔菲共识声明推出新的术语“脂肪性肝病”（Steatotic Liver Disease，SLD），将其作为肝脏脂质积聚相关疾病的总称。亚太、欧洲、北美等相关专业的儿科学会支持在临床诊疗中使用“SLD（脂肪性肝病）”作为儿童脂肪肝的最佳总称。代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）克服了NAFLD的许多缺点。本文（Paediatric steatotic liver disease has unique characteristics: a multisociety statement endorsing the new nomenclature. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024; 78: 1190‐1196.）主要介绍新的命名对儿童脂肪肝的诊断、鉴别诊断、实际应用、临床科研等重要领域的影响。与所有命名变化一样，全球各地儿科学会需要共同应对新命名的挑战，努力将这一最佳命名法有效地融入临床实践中。

一、儿童脂肪性肝病的特征

首先，SLD新的命名法所描述的儿童MASLD的诊断路径与成人类似，并反映了不同生命阶段之间病理生理学的相似性。MASLD的诊断是通过存在肝脏脂肪变性和至少一种心血管代谢危险因素来确立的。需要注意的是，MASLD的诊断标准并不包括血清胰岛素测定（无论是空腹胰岛素还是动态胰岛素测定，后者是口服葡萄糖耐量试验的一部分）。对于这些危险因素的切点测量，在儿童尤其是10岁以下儿童中尚未得到很好地标准化。共识文件建议，儿童SLD若满足五项心血管代谢标准中的任意一项即可诊断为MASLD。考虑到目前诊断MASLD的标准较低（即肝脏脂肪变性伴随一种心血管代谢标准即可确诊），我们担心可能会遗漏其他疾病的诊断或双重甚至多重病因的诊断，因此必须警惕儿童SLD的其他可能病因或复合病因。

在基于德尔菲调查的声明中所描述的心血管代谢标准旨在作为胰岛素抵抗和动脉粥样硬化性心血管疾病长期风险的替代指标，类似于“代谢综合征”。代谢综合征在文献中经常被提及，是心血管疾病的主要危险因素。本文我们继续使用“心血管代谢标准”这一术语，以保持与原始德尔菲调查声明的一致性，基于其反映了与“代谢综合征”相同的基础病理生理机制。

我们最近讨论了一些需要仔细考虑的疾病，例如肝豆状核变性、自身免疫性肝炎以及表现为SLD的先天性代谢缺陷。尽管这一点在当前SLD这一术语的命名变化中有所体现，但其在儿科中至关重要。还应注意，肝脏脂肪变性本身就会引起一定程度的“代谢功能障碍”，至少在肝脏胰岛素抵抗和脂蛋白颗粒分泌改变时如此。随着肥胖率的增加，儿童MASLD与自身免疫性肝炎并存的双重疾病诊断，就像成人和青少年患者酒精性肝病和MASLD共存的概率将会增加。因此，虽然在执行摘要中的小字部分有所提及，但应考虑双重疾病并存的重叠情况是评估儿童脂肪肝病例中的关键之一。

儿科医生比成人肝病专家更频繁地接诊遗传代谢性疾病患者。先天性代谢异常是儿童肝脏移常见的适应证之一。在儿科诊疗中，“代谢性肝病”通常用于描述包括尿素循环缺陷、有机酸尿症、氨基酸尿症、溶酶体病、脂肪酸氧化缺陷等一系列先天性代谢缺陷导致的肝脏疾病。相对而言，在MASLD的背景下，“代谢性”是指与胰岛素抵抗相关的心血管代谢异常综合症，而不是由单一基因缺陷引起的代谢性疾病。为了让不太熟悉该术语使用方式的儿科医生理解这一点，需要做进一步的宣传。尽管“瘦型”儿童（体重指数BMI的 Z值<+1）在一定条件下也可能存在心血管代谢风险因素，特别是在内脏脂肪积聚或腰围增大的情况下，但对于那些体重未达到BMI正常范围的儿童，必须更加怀疑是否存在单基因缺陷引起的SLD。遗传分析对这类儿童也可能揭示出一些修饰性变异，例如PNPLA3基因中的p.Ile148Met变异，这些变异可能使其在较低的BMI范围内就发生肝脏脂肪变性甚至更为严重的肝脏疾病。

二、MASLD在儿科的临床应用

图1. 儿童脂肪性肝病（SLD）及其亚类示意图

如图1所示，MASLD的新定义有助于临床医生在儿童国评估待确诊的肝脏疾病。无论这些儿童是在专门的“脂肪性肝病诊所”、肥胖治疗服务、“综合”或“核心”儿科服务、胃肠科诊所，还是在初级保健中就诊，这一点都适用。

图2. SLD的诊断路径

图2所示为疑似脂肪肝患儿的诊断路径，疑似脂肪肝可能完全是偶然发现的，例如在调查腹痛时或作为肥胖儿童相关并发症筛查的一部分14。肝脏脂肪变性可以通过血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或肝脏影像学异常来怀疑。虽然ALT的诊断阈值等信息在此次命名过程中并未明确，但在更多关于儿童最优阈值的证据尚未公布之前，目前使用的阈值仍然适用。

血清ALT升高显然是非特异性的，甚至在严重脂肪肝的情况下也可能保持在正常范围。大多数情况下，超声检查能够检测到中度至重度脂肪肝（>33%的肝脂肪变性），但肝脏回声增强并不仅仅源于肝脏脂肪蓄积，也可能出现在肝脏炎症或糖原等其他物质沉积的情况下。磁共振成像质子密度脂肪分数或光谱法是一种在研究背景下更为敏感的影像学技术，有助于确认脂肪肝的存在，常用的临界值为质子密度脂肪分数>5%。尽管振动控制的瞬时弹性成像（VCTE）被越来越广泛地用于儿童肝病的诊断和科研，VCTE能够提供肝脏硬度和脂肪含量的估计值，但用于检测肝脏脂肪变性增加的验证临界值仍在建立中。

所有疑诊为MASLD的患者，无论是否符合与MASLD相关的一个或多个心血管代谢标准（见图2），都需要进行一系列的慢性肝病的病因检查。最低要求包括检测相关指标证实或除外自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、病毒性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏症以及乳糜泻，并在较大年龄的青少年中筛查是否存在酒精滥用情况，并警惕使用其他药物的患者存在药物性肝损伤的可能。此外，应该根据临床背景明确进一步的检查范围，相关内容已在其他文献中进行综述，例如：对于先天性代谢异常导致的肝病应该保持较低的怀疑阈值，并据此进行相应的检查。

如果存在预警信号，特别是年龄较小（8岁以下）、BMI的Z值评分<1、神经发育迟缓、显著脾肿大、肝脏合成功能障碍或有提示其他疾病的病史，尤其需要警惕特殊原因脂肪肝。肥胖儿童体重减轻或BMI下降后脂肪肝未能改善提示可能存在其他疾病。如前所述，确立其他疾病的诊断并不意味着排除MASLD的诊断，因为双重病因的情况并不罕见。此外，在某些情况下，根据当前的心血管代谢标准，可能表明存在单一病因（例如，载脂蛋白B缺乏症患儿血液低密度脂蛋白胆固醇水平下降）。

酒精性肝病是成人医生在调查有脂肪肝的患者时需要重点考虑的疾病。相比之下，青少年因长期过量饮酒导致的SLD则是一个较为罕见的诊断。尽管我们承认饮酒史是评估年轻的SLD患者时的重要部分，但在青少年中酒精性肝病作为主要诊断的情况并不常见。

这一诊断路径不同于MASLD严重程度的分期以及肝病进展风险的评估。对于成人，已有明确的建议指导如何通过已验证的非侵入性生物标志物和VCTE来非侵入性地评估MASLD的疾病严重程度。然而，对于儿童，迫切需要基于证据的指导意见明确肝活检的诊断作用，并且亟需进一步研究评估非侵入性方法用于诊断和评估儿童MASLD。因为大多数在成人队列中建立的生物标志物套餐在儿童中用于检测肝脂肪变和纤维化的准确性较低。

三、SLD新命名的科学研究价值

儿童SLD是一个迅速发展的研究领域，去年在PubMed数据库中发布了超过400篇相关文献。新的命名和诊断标准有可能改善对“MASLD”队列的标准化描述。

对现有数据的再分析表明，将MAFLD标准应用于定义为“NAFLD”的队列，导致了肝活检中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的比例增加，在美国应用该标准并未显著改变被诊断为具有显著纤维化或脂肪肝的年轻人的比例。将MASLD标准应用于欧洲LITMUS联盟中的成人队列发现，已有的98%的NAFLD队列成员符合MASLD的新标准，因此现有的队列在新诊断标准下依然具有代表性。值得注意的是，在德尔菲问卷调查过程中，决定保留脂肪性肝炎及其组织学定义不变。唯一的变化是，术语NASH被代谢相关脂肪性肝炎（MASH）所取代。这一延续性对于维持先前生物标志物开发和专注于脂肪性肝炎检测及治疗的临床试验的有效性至关重要。然而，儿科脂肪性肝炎仍具有一些独特的组织学特征，包括更高的门脉区炎症损伤和纤维化发生率，这一点在当前的MASH或以前的NASH诊断标准中并未得到体现。

从NAFLD变革到MASLD需要一个过渡时期。在描述现有脂肪肝的疾病诊断的结果时需要谨慎，明确说明患者是被定义为NAFLD、MAFLD还是MASLD。我们鼓励研究人员将MASLD而非MASLD合并酒精性肝病（MetALD）作为未来研究的纳入标准。评估单一病因时排除其他疾病的要求，或者在联合病因的情况下研究潜在的叠加或协同效应，将仍然像以往一样重要。

所有SLD儿童应首先接受针对“其他病因性SLD”的检查，包括自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、乙型和丙型肝炎病毒感染，以及乳糜泻/甲状腺疾病等。与此同时，应对儿童进行心血管代谢标准的评估。

*即使存在一个或多个心血管代谢标准仍然可能是MASLD合并其他病因的组合诊断，甚至可能是其他单一病因（例如家族性高脂血症中的甘油三酯升高）。

**如果儿童既不超重也无腹型肥胖，又没有其他心血管代谢标准，就应进行更广泛的检查以确定病因。出现任何危险信号（警告征象）的儿童，即使存在代谢综合征也应接受更为详细的医学评估。具体的扩展检查内容需根据临床背景而定，并需请肝病专家会诊。

（来源：爱肝联盟）

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