AASLD热评丨吴健教授：孕妇HEV感染重症化机制——记忆干T细胞诱导的细胞因子风暴

国际肝病

2022-11-06

导读：戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（HEV）引起的一种急性肠道传染病，全球每年估计有2000万例HEV感染事件发生，其中330万例有症状病例，约有6万人死亡。

编者按

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（HEV）引起的一种急性肠道传染病，全球每年估计有2000万例HEV感染事件发生，其中330万例有症状病例，约有6万人死亡。戊型肝炎的发病人群以青壮年为主，然而一些特殊人群，如孕妇、慢性肝病患者和老年人在感染HEV后易发生严重肝损伤，甚至发展为急性或亚急性肝衰竭，病死率较高。孕妇感染戊肝后，可同时对孕妇及胎儿带来严重危害，戊肝孕妇容易出现大出血、子痫或肝衰竭，导致流产、早产和死胎等不良妊娠结局，病死率高达20%~25%。在2022美国肝脏研究学会（AASLD ）年会上，印度新德里肝胆科学研究所Anoushka Saxena等报告了一项关于孕妇HEV感染重症化机制的研究，并且荣获AASLD大会优秀壁报。本刊特邀请中国戊型肝炎研究协助组（CCSHE）理事长、南京医科大学附属苏州医院吴健教授针对该项研究进行了精彩评述。

研究概述

本研究旨在评估急性戊型肝炎病毒（HEV）感染孕妇的抗病毒T细胞反应和记忆干T（T_SCM）细胞。急性HEV感染在妊娠期通常很严重，可能会引起急性肝衰竭，导致母亲和胎儿的高死亡率。在整个妊娠期，抗炎和促炎的细胞因子平衡非常重要。甲型、乙型和丙型肝炎病毒等急性病毒感染可诱导T细胞的活化和T_SCM细胞亚群的逐渐富集，在抗原的刺激下能够表达Th1细胞因子。

研究纳入了21例有急性病毒性肝炎（AVH）症状且HEV-IgM阳性、ALT或AST>5×ULN的孕妇（AVH-E），20例有AVH症状但HEV、HBV和HCV的IgM或IgG均为阴性的孕妇（non-AVH-E）以及21例健康人群（HC）。研究者通过流式细胞术和细胞因子珠阵列分析了研究队列的高维免疫细胞谱和血浆细胞因子。

结果显示，与non-AVH-E和HC组相比，AVH-E组的IL-7、IL-8、IFN-γ、TNF-α、IL-18水平全部显著升高。与non-AVH-E和HC组相比，AVH-E组中观察到中间单核细胞和非经典单核细胞的频率均显著升高。与HC相比，HEV感染期间CD8⁺T细胞的频率显著增加。与no-AVH-E患者相比，AVH-E患者的CD4⁺细胞总体显著减少，但CD4⁺T_SCM细胞显著增加。PD-1作为急性感染T细胞活化的标志物，与non-AVH-E和HC组相比，在AVH-E组中CD4⁺T_SCM细胞上观察到PD-1的表达均显著增加。

文章相关图片摘要

图A. 血浆细胞因子分析显示，与第2组和第3组相比，第1组的IL-7（P=0.03）、IL-8（P=0.015）、IFN-γ（P=0.006）、TNF-α（P=0.003）、IL-18（P<0.0001）水平显著升高。图B. 与Gr.2和Gr.3相比，在Gr.1中观察到中间单核细胞（P=0.035）和非经典单核细胞数量升高（P=0.016）。图C. 与HC相比，HEV感染期间CD8⁺T细胞数量增加（P=0.015）。图D. 与非AVH-E女性相比，AVH-E患者的CD4⁺细胞总体减少（P=0.021），但CD4⁺T_SCM增加（P=0.015）。图E. IL-7细胞因子水平升高可诱导T_SCM细胞增殖，从而过度产生促炎细胞因子诱发HEV感染孕妇发病。

研究表明IL-7细胞因子水平升高可诱导T_SCM细胞增殖。此外，在IFN-γ增加的情况下，IL-18可以刺激分泌TNF-α的非经典单核细胞和分泌IL-1β和IL-8的中间单核细胞。T_SCM细胞过度产生促炎细胞因子可能对HEV感染孕妇发病机制有重要影响。

专家点评

孕妇、老年人和有基础肝病的人为HEV感染的重症化人群。妊娠期HEV感染的死亡率较高，孕妇的死亡主要由暴发性肝衰竭和产科并发症引起。HEV感染的孕妇需要全程进行密切观察。目前，尚无药物被证明能够有效治疗孕妇的HEV感染并且很好保护胎儿。因此，孕妇HEV感染重症化机制阐释及相应治疗靶点的寻找则成为了急需解决的问题。

细胞因子风暴一直是戊型肝炎研究重点关注的内容。我们先前的研究表明从HC组到急性戊肝（AVH）组，IFN-γ和IL-10呈逐渐上升趋势，而从AHE组到戊型肝炎急性肝衰竭（HEV-ALF）组，IFN-γ呈急剧下降趋势，IL-4呈逐渐上升趋势。从AHE组到HEV-ALF组观察到Th2偏向。IFN-γ水平与HEV-ALF患者的预后相关。因此，HEV感染的重症化与细胞免疫有密切的相关性。

本研究则是侧重HEV感染特殊人群孕妇的抗病毒T细胞反应和T_SCM细胞分析。此外，研究还设置了非HEV感染但表现AVH症状孕妇的组别（non-AVH-E），更加强调HEV感染在介导孕妇发病机制的作用。同样地，该研究揭示了T_SCM细胞过度产生促炎细胞因子可能对HEV感染孕妇的发病机制产生重要影响，进一步表明细胞因子风暴在HEV感染孕妇中的作用，为HEV感染孕妇的治疗提供新的见解。

然而，本研究纳入患者的数量较少，仍需要更多的临床数据来支持本研究的结论。此外，距离HEV感染的孕妇实现安全有效的治疗还有很长的路要走，需要戊型肝炎研究者的不懈努力和奋斗。

原文链接：Anoushka Saxena , Hamda Siddiqui , Jayesh Kumar Sevak, et al. IL-7 Induced CD4⁺Memory Stem T Cell-Derived Pro-Inflammatory Cytokine Storm Plays a Role in Hepatitis-E Induced Pathogenesis in Pregnant Women. AASLD 2022 Abstract 1014.

专家简介

吴健

内科学（传染病）博士，副教授

南京医科大学附属苏州医院（北区）检验科学科带头人

2022最新版全国检验学术百强

江苏省“333”工程人才培养对象

江苏省医学青年人才

中国戊型肝炎研究协作组（CCSHE）联合创始人、理事长

AGMR英文期刊联合创始人 ∕ 执行主编

中国微生态医疗专业委员会委员

浙江省分析测试协会生物大分子分析专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标志物委员会专业学组委员

江苏省医学会检验分会青年委员

担任BMC Pulmonary Medicine、Frontiers in Public Health等SCI期刊的副主编，以第一负责人获得亚太肝病年会（APASL）授予个人旅行奖1项，淮海科技进步奖等省市奖项十余项，担任第二版人民卫生出版社《分子生物学检验技术》教材编委。近年来，主持及参与包括国家自然基金面上项目在内十余项。以第一作者（含并一，通讯，共通讯）发表SCI收录论文五十余篇，累计IF超过300分。在国际上率先开展戊型肝炎重症化过程中的肠道菌群、代谢及蛋白组学变化，构建了首个戊型肝炎急性肝衰竭患者预后评分模型，揭示4型HEV与自身免疫性肝病、神经系统疾病、急性胰腺炎及血液系统疾病的相关性。