溶栓治疗门静脉系血栓的有效性和安全性：一项系统评价和荟萃分析

门静脉系血栓（PVST）指的是发生于门静脉主干、肝内门静脉分支、肠系膜静脉和（或）脾静脉内的血栓（Qi X. Adv Exp Med Biol. 2017;906:229-39）。PVST的危险因素包括肝硬化、腹部感染、腹部手术、恶性肿瘤、口服避孕药及全身高凝状态等[Iorga RA, et al. Exp Ther Med. 2019;18（6）:5026-32]。若不及时治疗，PVST可导致严重的门脉高压相关并发症和肠坏死。此外，PVST显著增加了肝移植手术的复杂性以及术后的死亡风险。抗凝治疗是PVST的一线选择，但其疗效有限。尽管进行了充分的抗凝治疗，仍有超过60%的非肝硬化、非肿瘤性PVST患者不能实现门静脉再通[DeLeve LD, et al. Hepatology. 2009;49（5）:1729-64; Noronha Ferreira C, et al. Hepatology. 2016;63（5）:1640-50; Chen H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35（6）:1049-56]。对于近期发生的广泛性PVST，抗凝治疗无效或经抗凝治疗后仍伴有肠缺血或肠坏死征象的患者，可考虑局部或全身溶栓治疗[Di Nisio M, et al. J Thromb Haemost. 2020;18（7）:1562-8; Northup PG, et al. Hepatology. 2021;73（1）:366-413]。然而，溶栓治疗常具有较高的出血风险，因此影响了其在PVST患者中的应用。到目前为止，溶栓治疗PVST的风险和获益在很大程度上仍不清楚，最佳的溶栓方案亦不明确。

我们团队的Gao等于2022年10月在Journal of Internal Medicine杂志在线发表了一篇题为《溶栓治疗门静脉系血栓的有效性和安全性：一项系统评价和荟萃分析》的文章。该研究旨在通过收集现有证据评估溶栓治疗PVST的有效性和安全性。此外，该研究还探讨了溶栓治疗后门静脉再通和溶栓治疗期间出血事件的预测因素，以确定溶栓治疗的获益人群。

我们系统检索了PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库中有关溶栓治疗PVST的文章，末次检索日期为2022年4月11日。在最初鉴定的2134篇文章中，最终纳入29项队列研究和131篇病例报告和病例系列。基于队列研究的荟萃分析结果显示，溶栓治疗的总体应答、PVST完全再通、溶栓期间出血事件、进一步肠切除、血栓复发和30天死亡的合并率分别为93%、58%、18%、3%、1%和4%。基于病例报告和病例系列的Logistic回归分析显示，继发于急性胰腺炎的PVST（OR=0.084）、肝移植手术史（OR=13.346）、发生症状到启动溶栓治疗的时间间隔≤14天（OR=3.105）与PVST完全再通显著相关；继发于急性胰腺炎的PVST（OR=6.556）与进一步肠切除显著相关；未发现与溶栓治疗的总体应答率和溶栓期间出血事件发生率相关的危险因素；血栓复发率和短期死亡率数据较少，故未计算OR值。

综上，早期溶栓治疗PVST是有效的，但对继发于急性胰腺炎的PVST疗效欠佳。

一

队列研究

（表源自文献）

在29项队列研究中，来自欧洲的研究26项、亚洲2项、北美洲1项；回顾性队列研究20项、前瞻性队列研究9项；针对肝硬化患者的研究4项、非肝硬化9项、肝硬化和（或）非肝硬化16项；针对急性或亚急性PVST的研究25项、急性和慢性PVST 3项、PVST分期不明确1项；高质量研究24项、低质量研究5项。

溶栓持续时间为6小时至13天；接受尿激酶单药治疗的研究15项、重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）/组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）单药治疗4项、链激酶单药治疗1项；仅行全身溶栓的研究2项、仅行局部溶栓25项、全身联合局部溶栓2项；联合抗凝治疗的研究25项、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）5项、机械溶栓16项、球囊血管成形术5项。

所有队列研究均报道了溶栓治疗的总体应答。合并总体应答率为93%（95%CI：89%-97%），各研究间存在显著异质性（I²=46.07%，P<0.01）。在亚组分析中，肝硬化和非肝硬化PVST患者的合并总体应答率分别为99%和86%（P_interaction=0.11）；发生症状到启动溶栓治疗之间的时间间隔≤14天和>14天的合并总体应答率分别为96%和83%（P_interaction=0.04）；溶栓持续时间≤3天和>3天的合并总体应答率分别为96%和87%（P_interaction=0.14）；仅行全身溶栓、仅行局部溶栓和全身联合局部溶栓的合并总体应答率分别为84%、94%和93%（P_interaction=0.35）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于发生症状和启动溶栓治疗之间的时间间隔（≤14天 vs. >14天）。研究间存在显著的发表偏倚（P=0.003）。

22项研究报道了PVST的完全再通情况。PVST的合并完全再通率为58%（95% CI：46%-70%），各研究间存在显著异质性（I²=82.29%，P<0.01）。在亚组分析中，肝硬化和非肝硬化PVST患者的合并完全再通率分别为46%和56%（P_interaction=0.50）；发生症状到启动溶栓治疗之间的时间间隔≤14天和>14天的合并完全再通率分别为41%和39%（P_interaction=0.93）；溶栓持续时间≤3天和>3天的合并完全再通率分别为48%和44%（P_interaction=0.80）；仅行全身溶栓、仅行局部溶栓和全身联合局部溶栓的合并完全再通率分别为34%、61%和50%（P_interaction=0.06）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间未发现显著的发表偏倚（P=0.259）。

20项研究报道了溶栓治疗期间的出血并发症。溶栓治疗期间合并出血并发症发生率为18%（95% CI：7%-32%），各研究间存在显著异质性（I²=85.89%，P<0.01）。在亚组分析中，肝硬化和非肝硬化PVST患者的合并出血并发症发生率分别为28%和25%（P_interaction=0.71）；发生症状到启动溶栓治疗之间的时间间隔≤14天和>14天的合并出血并发症发生率分别为21%和39%（P_interaction=0.26）；溶栓持续时间≤3天和>3天的合并出血并发症发生率分别为13%和36%（P_interaction=0.05）；仅行全身溶栓、仅行局部溶栓和全身联合局部溶栓的合并出血并发症发生率分别为11%、21%和36%（P_interaction=0.26）。Meta回归分析没有发现异质性的来源。研究间存在显著的发表偏倚（P=0.009）。

23项研究报道了接受溶栓治疗后进一步肠切除情况。合并进一步肠切除发生率为3%（95% CI：0%-8%），各研究间存在显著异质性（I²=55.24%，P<0.01）。在亚组分析中，肝硬化和非肝硬化PVST患者的合并进一步肠切除发生率分别为0%和3%（P_interaction=0.38）；发生症状到启动溶栓治疗之间的时间间隔≤14天和>14天的合并进一步肠切除发生率分别为11%和1%（P_interaction=0.14）；溶栓持续时间≤3天和>3天的合并进一步肠切除发生率分别为1%和8%（P_interaction=0.22）；仅行全身溶栓、仅行局部溶栓和全身联合局部溶栓患者的合并进一步肠切除发生率分别为0%、4%和2%（P_interaction=0.77）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间存在显著的发表偏倚（P=0.067）

25项研究报道了停止溶栓治疗后的血栓复发情况。合并血栓复发率为1%（95% CI：0%-4%），各研究间无显著异质性（I²=33.12%，P=0.05）。在亚组分析中，肝硬化和非肝硬化PVST患者停止溶栓治疗后的合并血栓复发率分别为3%和4%（P_interaction=0.79）；发生症状到启动溶栓治疗之间的时间间隔≤14天和>14天的合并血栓复发率均为0%（P_interaction=0.54）；溶栓持续时间≤3天和>3天的合并血栓复发率分别为1%和0%（P_interaction=0.22）；仅行全身溶栓、仅行局部溶栓和全身联合局部溶栓患者合并血栓复发率分别为9%、1%和0%（P_interaction=0.12）。研究间存在显著的发表偏倚（P=0.006）。

28项研究报道了短期死亡情况。合并短期死亡率为4%（95% CI：1%-6%），各研究间无显著异质性（I²=23.76%，P=0.13）。在亚组分析中，肝硬化和非肝硬化患者的合并短期死亡率分别为3%和1%（P_interaction=0.26）；发生症状到启动溶栓治疗之间的时间间隔≤14天和>14天的合并短期死亡率分别为4%和2%（P_interaction=0.53）；溶栓持续时间≤3天和>3天的合并短期死亡率分别为6%和2%（P_interaction=0.18）；仅行全身溶栓、仅行局部溶栓和全身联合局部溶栓患者的合并短期死亡率分别为20%、3%和0%（P_interaction<0.01）。研究间存在显著的发表偏倚（P<0.001）。

二

病例报告和病例系列

共有83例男性、63例女性、13例性别未知。平均年龄46.09±14.13岁。最常见的临床症状是腹痛（n=104）。PVST的常见危险因素为肝移植（n=26）。局部溶栓平均持续时间为40小时（n=71），全身溶栓72小时（n=5）。溶栓药物包括尿激酶、rt-PA/t-PA和链激酶。尿激酶在局部溶栓（n=33）和全身溶栓（n=4）中的平均总剂量分别为3,110,363 IU和1,856,250 IU；rt-PA/t-PA在局部溶栓（n=36）和全身溶栓（n=3）中的平均总剂量分别为44.5 mg和126.67 mg；链激酶在局部溶栓（n=3）和全身溶栓（n=3）中的平均总剂量分别为2,366,667 IU和3,406,667 IU。15例患者仅行全身溶栓治疗、130例仅行局部溶栓治疗、11例行全身联合局部溶栓治疗；134例患者联合抗凝治疗、26例联合TIPS、51例联合机械溶栓、37例联合球囊血管成形术。

（图源自文献）

所有患者均可评估对溶栓治疗的总体应答。溶栓治疗的总体应答率为96.86%。单因素回归分析未发现总体应答率的危险因素。

（图源自文献）

159例患者可评估血栓再通情况。PVST的完全再通率为67.92%。单因素回归分析显示继发于急性胰腺炎的PVST（OR=0.084；P=0.029）、肝移植手术史（OR=6.096；P=0.017）、发生症状到启动溶栓治疗的时间间隔≤14天（OR=3.105；P=0.045）与PVST完全再通显著相关。多因素回归分析显示，发生症状到启动溶栓治疗的时间间隔≤14天（OR=3.434；P=0.037）是PVST完全再通的唯一独立危险因素。

溶栓期间出血并发症发生率为16.67%（17/102），严重出血并发症为8.82%（9/102）。单因素回归分析未发现溶栓治疗期间出血并发症的危险因素。

接受溶栓治疗的患者需进一步肠切除的比例占6.04%（9/140）。病因包括肠缺血（n=4）、肠穿孔（n=2）和肠坏死（n=3）。单因素回归分析显示，只有继发于急性胰腺炎的PVST（OR=13.444；P=0.010）是进一步肠切除的危险因素。

停止溶栓治疗后血栓复发率为4.72%（5/106）。只有极少数患者发生血栓复发，故未分析血栓复发的危险因素。

短期死亡率为2.52%（4/159）。4例患者死于肺栓塞（n=1）、肝衰竭（n=2）和多器官功能衰竭（n=1）。只有极少数患者死亡，故未分析短期死亡的危险因素。

总结与展望

根据我们的系统评价和荟萃分析，约90%的PVST患者可以从溶栓治疗中获益，这可能与PVST的潜在危险因素和启动溶栓的时间有关。值得注意的是，约8%的患者会在溶栓治疗期间发生大出血事件。未来需要更多高质量的对照研究来探讨溶栓治疗PVST的临床意义。

肝硬化门静脉血栓患病率的多中心研究单位招募

门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科祁兴顺医生正在准备发起一项全国多中心研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。若您对这项研究感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。

联系人：王医生

邮箱：923824852@qq.com

微信：lucky_lucky_le

译文作者

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高方博，北部战区总医院消化内科，沈阳药科大学生命科学与生物制药学院。以第一/共同第一作者在SCI期刊发表论著2篇（累计影响因子20.817）、Letter 1篇（影响因子2.505）；中文核心期刊发表指南摘译2篇。担任BMC Gastroenterology及Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志同行评审。

《国际肝病-肝脏血管病》 专栏发起人及校审

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祁兴顺，北部战区总医院消化内科副主任医师，博士、博士后，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师。中国科协十大代表。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Journal of Clinical and Translational Hepatology杂志Academic Editor、Frontiers in Medicine杂志Associate Editor、Advances in Therapy杂志Advisory Editorial Member、World Journal of Clinical Cases杂志Academic Editor、Medicine杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为41，总共5949次引用。

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