前沿进展丨茅益民：2024年度药物性肝损伤领域研究进展- 大数跨境

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前沿进展丨茅益民：2024年度药物性肝损伤领域研究进展

国际肝病

2025-03-11

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引用本文

支阳,董一诺,茅益民. 2024年度药物性肝损伤领域研究进展[J]. 中华肝脏病杂志,2025,33(02)：125-127.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20250205-00049.

通信作者

茅益民，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病诊治研究中心

摘要

2024年，国内有4部药物性肝损伤（DILI）领域的相关指南/专家共识正式发布，对《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》是很好的补充，有利于基层和其他学科医务人员提高对DILI的认知，并规范诊疗。同样，DILI的研究也取得进展，现对特定类别药物的肝毒性、特殊人群中的DILI和风险因素、药物的肝脏安全性信号、再激发等进行概述。

2024年度，国内有4部药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）领域的相关指南/专家共识正式发布，包括：《中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南2024》《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）》《抗风湿病药物性肝损伤诊治中国专家共识（2024年版）》，以及《肝细胞癌靶向药物及免疫检查点抑制剂相关肝损伤管理共识（2024年版）》^[1,2,3,4]。上述指南/专家共识的正式发布，对《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》^[5]是很好的补充，有利于基层和其他学科医务人员提高对DILI的认知，并规范诊疗。同样，DILI的研究也取得进展。

特定类别药物的肝毒性

1.免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关肝毒性：ICIs肝毒性是DILI领域面临的新问题和新挑战。2024年度，ICIs肝毒性的研究显著增加，主要聚焦于其治疗和管理。一项回顾性研究探讨了常见不良反应术语评定标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分级为3～4级的高级别ICIs肝炎住院和非住院患者的预后，结果显示，CTCAE标准可能会高估肝损伤的严重程度，住院并不能加快ICIs肝炎恢复或降低病死率^[6]，而根据国际DILI专家工作组提出的标准，多数患者仅为“轻度”肝损伤。

另一项前瞻性研究提出了二步法来管理严重的ICIs肝毒性。该研究结果显示，在高级别肝损伤发生后暂停ICIs，随后进行肝穿刺检查来指导糖皮质激素的使用，可使三分之二的患者避免使用激素，且未使用激素治疗的患者转氨酶复常的时间更短^[7]。

此外，多个病例系列报道了对激素应答不佳/难治性患者潜在有效的二线治疗药物，其中，包括托法替布和英夫利昔单抗^[8,9]。鉴于英夫利昔单抗有诱导肝毒性的风险，当前指南不推荐其用于治疗ICIs肝损伤。然而，目前研究尚未报道英夫利昔单抗导致肝损伤，且多数病例获得了持久的良好应答。

2.草药和膳食补充剂（herbs and dietary supplements，HDS）相关DILI：HDS不受严格监管的特性给HDS相关DILI的预防和诊治带来了极大的挑战。近年来，国内外多种HDS的消费数量大幅上升，临床实践中也随之出现各类HDS导致DILI的事件，如红曲米、非洲醉茄、雄激素受体调节剂、类固醇和健美补充剂等均被报道可能造成肝损伤^[10,11]。2022年，美国暴发了新型植物肉（含塔拉粉，tara flour）引起的涉及近400例的急性DILI事件。2024年5月，美国食品药品监督管理局发布声明，塔拉粉不再符合公认安全标准，是不被批准的食品添加剂^[12]。美国药物性肝损伤协作网络共纳入了17例相关患者，发现多数患者在食用该产品后数日内出现腹痛、恶心和肝酶升高，24%的患者需住院治疗，但未发生死亡或肝移植。对产品的化学分析结果显示，产品中的食品添加剂——塔拉粉中含有的蓓豆氨酸可能是导致肝损伤的罪魁祸首^[13]。这一急性肝损伤事件的暴发，再一次突出了天然食品产品可能导致意外肝损伤的潜在风险，以及在评估肝损伤患者时询问其是否食用相关产品的重要性。

特殊人群中的DILI和风险因素

2024年1月，国际创新与质量制药联盟下属的DILI工作组发布了有关老年人群DILI的共识声明和建议，强调老年人是全球人口中增长最快的人口群体，但常被排除在临床试验之外，导致缺乏关于DILI在这一人群中的安全性数据。多重疾病、多药并用、易发生药物相互作用以及体弱多病等因素使老年患者更易发生可能危及生命的DILI^[14]。该共识旨在强调，DILI在老年这一特殊人群中，目前的认知尚有限，应重点关注。

DILI协作网回顾了2004—2022年间孕期或产后6个月内发生的DILI病例。研究结果显示，与育龄期非孕妇女相比，孕妇发生的DILI更为严重，初始和峰值肝酶水平更高，且更易出现黄疸。最常见的药物是甲基多巴。尽管孕期DILI的总体发生率较低，但建议在孕期使用异烟肼和甲基多巴等药物时要谨慎^[15]。

西班牙的队列研究结果显示，既往有药物过敏史的DILI患者预后较差，肝脏相关病死率更高，而青霉素是最常见的与过敏史相关的药物。该研究提出了一个包含过敏史、肝损伤类型、女性性别、天冬氨酸转氨酶、总胆红素和血小板计数的预测模型，可较好地识别可能具有不良预后的DILI患者。研究者建议，在怀疑DILI时应筛查过敏史，这可能有助于及早发现具有不良预后的DILI患者^[16]。

药物的肝脏安全性信号

真实世界中基于病例报告的药物肝脏安全性信号的价值尚不清楚。一项纳入了近790万例严重急性肝损伤患者的大型队列研究报道了17种药物的严重急性肝损伤发生率为每10 000人年5.0例或以上，代表了潜在肝毒性的药物。然而，其中的11种（64%）未被列入最高肝毒性类别（livertox分级），说明仅基于病例报告数可能无法作为药物肝脏安全性的准确信号，需结合药物暴露人群的流行病学数据^[17]。

关于再激发

西班牙地区和拉丁美洲地区的DILI队列研究结果显示，在1 418例特异质型DILI患者中，58例（4.1%）出现阳性再激发；阳性再激发患者的治疗时间和潜伏期较短，恢复时间延长，但致死结局无差异；导致再激发的主要药物是阿莫西林-克拉维酸；多数再激发事件是偶发。该研究提出了阳性再激发的新定义：丙氨酸转氨酶达正常值上限的3倍及以上和/或碱性磷酸酶达正常值上限的2倍及以上^[18]。

DILI的基础研究

2024年，DILI领域的基础研究也取得了一些进展。首先，研究通过多组学联合分析发现并证明了ANXA2⁺肝细胞在急性肝衰竭发生后的肝脏再生中起关键作用^[19]。其次，有研究报道了代谢相关脂肪性肝病加重对乙酰氨基酚诱导肝损伤的相关机制^[20]。同时，有多个研究揭示了肠道菌群在DILI发生发展中的作用^[21,22]。另外，对乙酰氨基酚诱导的肝损伤和胆汁淤积型肝损伤的机制得到了多个研究的进一步阐明^[23,24,25]。最后，有研究结果显示，药物与UDP-葡萄糖醛酸转移酶的相互作用可独立预测DILI，将其与两因素法则结合使用可进一步提高整体预测性能^[26]。

总结和展望

应该注意到，2024年度DILI领域的基础和临床研究尽管取得一定进展，但离真正的临床转化尚有距离，而且，DILI领域尚有大量未被满足的临床需求，如不同药物致肝损伤的共性和特异性机制、风险因素、临床特征和预后；复杂人群异质性的深入了解；用于诊断和预测风险/预后生物标志物的开发；治疗药物的开发和选择等。此外，相比于其他肝脏疾病，DILI是临床表型最为复杂的肝脏疾病。因此，DILI的转化研究充满挑战，未来应开展更多跨专业、跨学科、跨行业的临床转化研究，为DILI的防治提供科学依据。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：中华肝脏病杂志）

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