孙超/崔膑心团队：简单易行——总胆固醇检测有助于发现肝硬化肌力减低症患者- 大数跨境

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孙超/崔膑心团队：简单易行——总胆固醇检测有助于发现肝硬化肌力减低症患者

国际肝病

2023-03-28

导读：近年来研究发现肌力减低症与肝硬化患者不良预后有关。那么如何及早发现这部分人群，并进行有效干预呢？

编者按

近年来研究发现肌力减低症与肝硬化患者不良预后有关。那么如何及早发现这部分人群，并进行有效干预呢？我国天津医科大学总医院孙超/崔膑心团队近日发表在European Journal of Gastroenterology & Hepatology的一项研究给出了积极建议：检测总胆固醇（TC）这一简单实用的实验室常规指标可能有助于鉴别并发肌力减低症的肝硬化患者，可使用包含TC和其他参数的决策树模型来预测肌力减低症，建议罹患肌力减低症的患者在进行体育锻炼改善生活方式的同时及时进行营养治疗。《国际肝病》特邀文章第一作者、天津医科大学总医院空港医院消化科崔膑心主治医师和通讯作者、天津医科大学总医院消化内科孙超副主任医师详细介绍研究过程和发现。

肝硬化住院患者中血脂水平与肌力减低症的关系

背景

肝硬化是一种由各类病因持续损伤肝脏而导致的终末期疾病，据统计占全球死因的39%，并因反复急性失代偿事件发作、恶性进展甚至器官衰竭而危及生命。近年来，针对人体测量学和体成分异常临床意义以及预后价值的研究在肝脏病学领域得到广泛开展。

根据最新发布的亚洲肌肉减少症工作组共识（AWGS），肌少症的诊断包括肌肉力量减退和肌肉含量减少。值得注意的是，AWGS引入了一个新的概念“可能的肌少症”，定义为首次评估时发现肌肉力量减退，以便提供及时的生活方式干预措施。据报道，肌肉力量的功能性丢失与肌肉含量的下降并不平行，而表现为力量丢失的速度相较于含量下降快2～5倍，并进一步将上述情况定义为肌力减低症，与不良预后相关。Miwa等人报道握力降低可以用来对肝硬化隐匿性和显性肝性脑病的患者进行风险分层。此外，Hanai等人发现握力降低与肝硬化患者死亡风险增加有关。上述发现在另一项大规模多中心研究中得到了证实：日本学者报道正常骨骼肌指数（SMI）合并握力降低组与肌少症组的总生存率相近^[1]。综上所述，这些结果表示肌力减低不仅是肌少症的先决条件，更可能是一种独立的疾病。

关于血脂水平与骨骼肌功能和含量之间相互作用的研究很少，Yin等人发现，肌力减低的老年患者与健康对照组比较，有更低的甘油三酯（TG）水平和更高的高密度脂蛋白（HDL-C）水平。此外，另一项研究表明在中国老年人群中，SMI与TG、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）呈负相关，而TG和极低密度脂蛋白（VLDL）与握力呈负相关。有趣的是，Blakley等人发现在年轻人群中，血脂与握力之间没有明显关联。

基于上述背景，本研究目的：①评估肝硬化患者中血脂水平与握力降低之间的关系；②探究哪些脂质代谢指标可鉴别肌力减低症患者，并结合其他参数建立相关预测模型。相关结果“Relationship between lipid profiles and reduced handgrip strength (dynapenia) in hospitalized patients with cirrhosis”由天津医科大学总医院空港医院消化科崔膑心主治医师、总医院消化内科孙超副主任医师于2023年3月发表在European Journal of Gastroenterology & Hepatology。

方法

患者

连续纳入因肝硬化于天津医科大学总医院消化内科住院治疗的患者。通过病史、消化内镜检查、影像、实验室资料、影像学结果和（或）肝脏活检等方法确诊肝硬化及其相关并发症，如食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等。排除标准包括：①入院时存在慢加急性肝衰竭；②合并原发性肝癌或其他恶性肿瘤；③血清HDL-C或其他实验室数据不完整；④肝硬化病因为胆汁淤积性肝病；⑤6个月内使用过调脂药物。最终纳入262名肝硬化患者（图1）。

图1.研究流程图

（引自Eur J Gastroenterol Hepatol）

握力的测量

由经验丰富的专科医生使用握力计负责指导肝硬化患者的握力测量：根据设备说明书，握力器的宽度调整为最佳状态，每位受试者保持身体直立，用利手持握力计全力紧握，握力计显示数字即为握力值，取3次测量最大值为最终结果，结果以千克（kg）为单位。在利手不能活动、受伤或畸形的情况下，选择非利手测量获得结果。根据日本肝病学会发布的诊断标准，我们将肌力减低症定义为：男性的握力值<26 kg，女性<18 kg。

临床特征和实验室数据

采集患者入院24～48小时内的空腹TC、TG、HDL-C和LDL-C，同时收集入组患者的人口统计学信息、临床和实验室资料，包括年龄、性别、CTP分级、MELD评分、血红蛋白、血小板、白细胞计数、白蛋白、胆红素、凝血酶原国际标准化比值（PT-INR）、肌酐、肝硬化病因及是否存在肝硬化相关并发症。根据皇家自由医院营养优先工具（RFH-NPT）评估患者的营养风险。住院结局方面，我们将住院时间（LOS）延长定义为超过中位住院时间（>12天）。

统计分析

符合正态分布的定量数据用均数±标准差表示，分类数据用百分率（%）表示，偏态分布的定量数据用中位数（四分位数间距，IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验或Fisher精确检验。通过多因素logistic回归验证TC与肝硬化患者肌力减低症的关系。然后，我们应用分类与回归树（CART）方法建立模型，进一步验证TC及其余参数的预测价值。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）计算灵敏度、特异性和ROC曲线下面积（AUC），从而确定TC预测肌力减低症的最佳截断值。所有数据均使用SPSS 23.0或Graphpad Prism 8.0.1（La Jolla，CA，USA）进行统计分析。P值＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

患者特征

共纳入262例肝硬化患者（136例男性，占51.9%），中位年龄63岁（IQR: 57，69岁）。肝硬化相关并发症包括食管胃底静脉曲张出血173例（66.0%）、腹水147例（56.1%）和肝性脑病24例（9.2%）。CTP-A级者有85例（32.4%），B级者135例（51.5%），C级者42例（16.0%）。所有患者在入院时的平均MELD评分为9.0分（IQR：9.8，11.6分）。根据握力水平将全部患者分为2组：肌力减低症组（124例，47.3%）和非肌力减低症组（138例，52.7%）。

我们发现，肝硬化伴肌力减低症的患者年龄较大（65 vs. 61岁，P<0.001），女性占比更高（58.1 vs. 39.1%，P=0.002），BMI较低（23.4 vs. 24.5 kg/m²，P=0.012），血红蛋白（87.5 vs. 96.5 g/L，P=0.025）和血清钠水平较低（139.5 vs. 141.0 mmol/L，P=0.014），同时有较高的腹水发生率（63.7 vs. 49.3%，P=0.019），病因多为自身免疫性肝病或代谢相关脂肪性肝病。然而，组间的MELD评分（9.0 vs. 8.9，P=0.463）或CTP分级（CTP-A、B、C：26.6%、58.9%、14.5% vs. 37.7%、44.9%、17.4%，P=0.072）差异无统计学意义。

根据RFH-NPT评分，我们对其中230例患者进行了营养风险评估，结果发现肝硬化伴肌力减低症患者出现营养不良的风险更高（58.6 vs. 38.7%，P=0.009）。此外，LOS延长的肝硬化患者更可能出现握力降低（53.6 vs. 40.3%，P=0.031）。

根据血脂分组的预测价值比较

在血脂方面，肝硬化伴肌力减低症患者表现出显著降低的TC（3.34 vs. 3.74 mmol/L，P=0.001），LDL-C（1.91 vs. 2.34 mmol/L，P=0.002）和具有临界差异的HDL-C（0.76 vs. 0.81 mmol/L，P=0.054）。相反的，TG水平差异无统计学意义（0.92 vs. 1.13 mmol/L，P=0.105）。通过ROC曲线进一步评估不同血脂指标的预测价值。

结果发现TC的截断值为3.37 mmol/L，AUC为0.617（灵敏度：0.53；特异性：0.67，P<0.001）。LDL-C的截断值为1.97 mmol/L，AUC为0.612（灵敏度：0.56；特异性：0.67，P=0.001）。HDL-C的截断值为0.78 mmol/L，AUC为0.569（灵敏度：0.55；特异性：0.58，P>0.05）。基于约登指数和AUC，我们选择TC作为最优指标，患者被相应分为TC≤3.37 mmol/L组（111例，42.4%）和TC>3.37 mmol/L组（151例，57.6%）。

在TC≤3.37 mmol/L和TC>3.37 mmol/L组中，我们分别确定了66例（59.5%）和58例（38.4%）患者罹患肌力减低症。如表1所示，低TC组表现为显著降低的握力值（20.0 vs. 24.7 kg，P=0.003），更低水平的血红蛋白（82.0 vs. 99.0 g/L，P<0.001）、血小板（72 vs. 98×10⁹/L，P=0.001）、白细胞计数（3.28 vs. 4.07×10⁹/L，P=0.001）和血清钠（140.0 vs. 141.0 mmol/L，P=0.029），以及更高的PT-INR（1.32 vs. 1.20 g/L，P<0.001）。有趣的是，两组的MELD评分及CTP分级差异同样无统计学意义。

表1.基于TC水平分组的两组患者基线特征

注：EGVB为食管胃底静脉曲张出血；AILD为自身免疫性肝病；MAFLD为代谢相关脂肪性肝病。

（引自Eur J Gastroenterol Hepatol）

肌力减低症的危险因素

我们探索TC是否作为肝硬化患者出现肌力减低症的独立危险因素。根据握力值，我们将研究人群分为肌力减低症组与非肌力减低症组。单因素logistic回归显示年龄、性别、BMI、血红蛋白、血钠、肌酐、腹水和TC与肌力减低症有关（表2）。在多因素分析控制混杂因素后，TC≤3.37 mmol/L依然是罹患肌力减低症的独立危险因素。进一步分析表明，TC值作为连续数据（OR=0.717, 95%CI：0.569～0.904，P=0.005）也仍然是出现肌力减低症的独立危险因素。

表2.肌力减低症的单因素和多因素logistic回归分析

注：EGVB为食管胃底静脉曲张出血。

（引自Eur J Gastroenterol Hepatol）

TC与握力的关系

我们进一步分析了TC和握力之间的相关性（图2）。结果发现在所有患者中，TC水平与握力值呈正相关（r=0.1860，P=0.003）。按性别分层时，TC水平与握力值在男性患者中呈正相关（r=0.2206，P=0.010)，在女性患者中也呈正相关（r=0.1764，P=0.048)。

图2.全部患者、男性患者及女性患者中TC水平与握力值的相关性。用Pearson相关系数(r)表示。

（引自Eur J Gastroenterol Hepatol）

包含TC和其他参数的决策树模型

最后，我们应用CART方法建立了决策树模型（图3），此模型纳入了TC、BMI和年龄，灵敏度为71.4%，特异性为64.9%，AUC为0.681。最终模型有三个终端节点。

图3.预测肝硬化患者出现肌力减低症的决策树模型

（引自Eur J Gastroenterol Hepatol）

讨论

我们的研究发现TC≤3.37 mmol/L与肝硬化患者出现肌力减低症有关。在控制年龄、性别、BMI和腹水等混杂因素后，TC依然为独立的危险因素。由于针对血脂水平的检测为临床常规项目，所以这一发现的临床意义在于能够普遍在卫生保健或各级医院机构中开展。

越来越多的数据证实了基于体成分（包括骨骼肌和脂肪组织）异常的横断面成像颇具临床应用价值，与老年医学不同，通过CT获得的影像学信息更多地作为评估肝硬化患者肌肉含量的“金”标准。因此，美国肝病学会的共识意见强调肝硬化患者中的肌少症主要表现为肌肉含量的减少。然而，其他国际工作组认为握力降低是诊断肌少症的前提条件。有趣的是，Hanai等人发现SMI正常合并握力降低组与肌少症组之间的生存状态相近（P=0.98）。临床上部分肝硬化合并肌力减低症患者，在出现明显肌肉萎缩之前就已经具备了较高的死亡风险。此外，握力降低与死亡风险增加有关，而与骨骼肌或脂肪组织的损失无关。这些发现提示握力降低可能不仅仅是肌少症的先决条件，更代表了一种不同的病生理状态。

测量握力比单纯评估肌肉功能有更广泛的意义，实际上握力被认为是肌少症、衰弱和营养状态评估的关键组成部分。Clark和Manini提出有必要单独定义肌肉力量损失和含量损失，并创造了术语“肌力减低症”来描述肌肉力量的损失^[2]。一项大规模多中心前瞻性研究招募了1624名慢性肝病患者，发现肌肉力量的预测能力优于肌肉含量，潜在的机制包括：肌肉力量下降的速度快于肌肉含量的下降，而且保持或增加肌肉含量并不意味着获得肌肉力量的增强。此外，另一项研究表明，肌力减低症和肌少症是具有不同健康风险特征的肥胖患者的两种不同表型^[3]。与肌少症性腹型肥胖患者相比，肌力减低性腹型肥胖的老年人群更容易出现肢体行动障碍并且需要住院治疗。综上所述，探究有助于诊断肌力减低症的生物标志物无疑具备重要的临床意义。

血脂水平与肌少症之间的关系在不同的研究人群中有一些报道。例如，TG/HDL-C比值降低是中国社区居民发生肌少症的预测指标，表明补充TG及降低HDL-C可能是有效的临床治疗方法。但是关于TC和肌力减低症关系的研究仍然很少，我们的结果填补了这部分知识的缺乏。既往研究表明TC是营养不良的指标，而握力可作为评估蛋白质下降和反映肝硬化患者发生营养不良的良好替代方法^[4]。研究表明骨骼肌蛋白质分解会显著影响握力，蛋白质合成受阻（例如高氨血症影响）和蛋白质水解加速（例如通过增强自噬过程和激活泛素-蛋白酶体途径）会导致肌力减低症，原因在于这些易感人群缺少体力活动，更容易出现肝硬化相关的免疫功能障碍和内毒素血症。

此外，血脂水平和（或）成分的显著变化可能会改变肌肉结构和纤维类型组成，从而影响肌力。值得注意的是，肌肉脂肪变性表明肌肉组织中有病理性脂肪浸润，并被认为是与肌肉含量受损不同的疾病。有学者认为，肌肉脂肪变性与肌纤维紊乱密切相关，从而破坏肌肉收缩能力同时削弱机械作用强度。因此，Sugiyama等人发现肝硬化和肌力减低症患者的BMI较高且更易出现肌肉脂肪变性^[5]。

综合来说，我们推荐罹患肌力减低症的患者在进行体育锻炼改善生活方式的同时，应及时进行营养治疗。对于筛查出肌力减低症的患者，通过监测血清TC的动态变化评估其健康状况的改善是切实可行的。

结论

综上所述，TC≤3.37 mmol/L与肌力减低症密切相关，检测TC这一简单实用的实验室常规指标可能有助于鉴别并发肌力减低症的肝硬化患者。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Nishikawa H, Shiraki M, Hiramatsu A, Hara N, Moriya K, Hino K, et al. Reduced handgrip strength predicts poorer survival in chronic liver diseases: A large multicenter study in Japan. Hepatol Res 2021; 51 (9):957-967.

2. Manini TM, Clark BC. Dynapenia and aging: an update. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012; 67 (1):28-403.

3. Rossi AP, Urbani S, Fantin F, Nori N, Brandimarte P, Martini A, et al. Worsening Disability and Hospitalization Risk in Sarcopenic Obese and Dynapenic Abdominal Obese: A 5.5 Years Follow-Up Study in Elderly Men and Women. Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11:314.

4. Gabr SA, Alghadir AH. Handgrip Strength and Vitamin D as Predictors of Liver Fibrosis and Malnutrition in Chronic Hepatitis C Patients. Dis Markers 2021; 2021:6665893.

5. Sugiyama Y, Ishizu Y, Ando Y, Yokoyama S, Yamamoto K, Ito T, et al. Obesity and myosteatosis: the two characteristics of dynapenia in patients with cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021; 33 (1S Suppl 1):e916-e921.

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第一作者简介

崔膑心

天津医科大学总医院空港医院消化科主治医师、博士在读，硕士毕业于天津医科大学。以以第一或共同第一作者身份在Pharmacological research，Journal of Clinical Lipidology和Digestion等SCI期刊发表论文近10篇，单篇最高影响因子10.334。目前研究方向为慢性肝病与血脂代谢紊乱、体成分异常之间的关系。

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Gene Expression编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近60篇，他引750余次，h指数16，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。