编者按：
当地时间2月19～22日，2023年反转录病毒和机会性感染（CROI 2023）在美国华盛顿州西雅图举行。CROI大会始于1993年，旨在促进人类对反转录病毒和相关疾病的流行病学和生物学研究的学术交流，涵盖人类免疫缺陷病毒（HIV）、肝炎病毒、新型冠状病毒、猴痘病毒以及其他病毒感染。随着生存期延长，代谢性相关并发症（如肥胖、脂肪肝、糖尿病、骨质疏松等）在HIV感染者中的患病率增加，不同ART的应用也对代谢性疾病产生影响。在今年的CROI大会上，报道了多项聚焦于HIV相关NAFLD/MAFLD的研究。《感染医线》邀请空军军医大学唐都医院孙永涛教授总结如下。
01
HIV感染者非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患病率及相关因素
HIV感染者（PLWH）的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患病率可能比一般人群更高。目前针对PLWH人群的NAFLD筛查建议是基于一般人群的指南，没有考虑HIV感染的特异性因素。Louise E. van Eekeren等人报道的一项研究，评估了PLWH人群的肝脂肪变性和纤维化的患病率，并探讨了与人口统计学、代谢、环境和HIV特异性因素的相关性，包括抗反转录病毒治疗（ART）。
研究入组患者来自荷兰的2000HIV-study研究（NTC03994835），在纳入分析的1075例PLWH中，肝脂肪变性的患病率为47.5%（95%CI：44.4%~50.6%），肝纤维化的患病率为8.8%（95%CI：7.1%~10.6%）。
逻辑回归分析显示，年龄（每10年的肝脂肪变性OR=1.49，P＜0.001；肝纤维化OR=1.12，P=0.356）、皮下脂肪厚度（＞25 mm2的脂肪变性OR=5.16，P＜0.001；肝纤维化OR=2.72，P＜0.001）与肝脂肪变性和纤维化显著相关。
在传统的代谢性危险因素中，2型糖尿病与肝脂肪变性（aOR=1.95，P=0.043）、肝纤维化（aOR=3.29，P=0.001）显著相关。此外，肝脂肪变性与当前CD4+和CD8+ T细胞计数、整合酶抑制剂（INSTIs）拉替拉韦的累积暴露量以及核苷类似物司坦夫定的累积暴露量相关。
➤小结：在该PLWH队列中，有近一半存在肝脂肪变性，近十分之一存在肝纤维化。PLWH的NAFLD风险仍与传统NAFLD风险因素最为密切相关。司坦夫定、INSTIs暴露以及CD4+和CD8+ T细胞计数等HIV特异性因素也与肝脂肪变性相关。
02
受控衰减参数（CAP）是HIV相关NAFLD内脏脂肪堆积的标志物
内脏脂肪组织（VAT）是一种激素活性组织，对肥胖相关疾病有重要指示作用，并与肝脏中的异位脂肪堆积相关。Wesal Elgretli等人报道的一项前瞻性研究（NCT 05359471），将受控衰减参数（CAP）作为HIV相关NAFLD内脏脂肪堆积的标志物。
研究共纳入30例PLWH，平均年龄为49岁，平均体重指数（BMI）为30 kg/m2，平均腰围为101cm，50%为NAFLD患者。随着HIV感染病程越长，内脏脂肪堆积（VAT＞1.32 kg）、BMI、腰围增加，心血管事件更多，血脂水平更高。
研究结果显示，与没有内脏脂肪堆积的患者相比，内脏脂肪堆积患者的CAP显著更高（319 vs 213 dB/m，P＜0.001）。CAP与双能X射线吸收法（DEXA）测量的VAT（r=0.650，P＜0.001），VAT/体重（r=0.565，P=0.001）和脂肪量（r=0.390，P=0.033）呈正相关。
BMI、腰围与VAT、脂肪量相关，但与VAT/体重没有相关性。在调整HIV感染病程（每年aOR=1.01，P=0.921）、BMI（aOR=1.77，P=0.202）、腰围（每厘米aOR=0.91，P=0.509）等因素后，CAP仍然是内脏脂肪堆积唯一的独立预测因素（每dB/m的aOR=1.05，P=0.036）。
CAP诊断内脏脂肪堆积的受试者工作曲线下面积（AUC）高达0.92（95%CI：0.81~1.00），高于BMI（AUC 0.83）、腰围（AUC 0.81）。CAP诊断内脏脂肪堆积的最佳阈值为266 dB/m，灵敏度为88.3%，特异性为84.6%。
➤小结：在PLWH人群中，CAP升高与内脏脂肪堆积显著相关，可作为HIV相关NAFLD内脏脂肪堆积的诊断标志物；CAP诊断内脏脂肪堆积的最佳阈值为266 dB/m，特异性和灵敏度均较高；值得进一步在扩大样本的研究中进行验证。
03
HIV感染者代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的性别差异
PLWH是代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的高危人群。在一般人群中，MAFLD的患病率和严重程度似乎存在性别差异，男性MAFLD患病率较高，但女性肝纤维化患病率较高。目前对HIV感染者MAFLD和肝纤维化的性别差异了解较少。
Dana Kablawi等人报道的一项多中心队列研究，纳入了1359例PLWH（25%为女性，30%存在共感染），结果同样显示女性PLWH的MAFLD患病率低于男性（24.3% vs 17.7%，P=0.013），但肝纤维化的患病率没有差异（10.7% vs 13.4%）。相较于男性，在患有MAFLD的女性PLWH中，黑人更多（48% vs 14%，P＜0.001）、ALT更低（26.4 vs 33.4；P=0.035）、HDL-C更高（1.46 vs 1.11，P＜0.001）、甘油三酯更低（1.69 vs 2.47；P=0.035）。
对其中485例PLWH的平均随访3.5年发现，男性和女性的MAFLD发病率并没有差异，但女性PLWH的肝纤维化发病率更高（7.0 vs 5.9/100人-年，P=0.035），尤其是在＞50岁人群中差异更明显。校正年龄后的多因素Cox回归分析显示，MAFLD（aHR 3.3）、女性（aHR 2.2）是发生肝纤维化的显著独立预测因素，而CD4+ T细胞计数具有一定的肝纤维化保护作用（aHR 0.99）。
➤小结：MAFLD在PLWH人群中似乎存在性别差异。与男性PLWH相比，女性PLWH的肝纤维化发病率更高，尤其是50岁以后。未来的HIV相关临床研究中应充分考虑MAFLD的性别差异。
04
接受INSTIs治疗的女性HIV感染者的肝脏脂肪变性和纤维化
整合酶抑制剂（INSTIs）是抗反转录病毒疗法（ART）的一线药物，既往研究显示INSTIs与BMI增加相关，尤其是在女性PLWH人群中。Cecile D. Lahiri等人报道的一项横断面研究，旨在评价女性PLWH转换和未转换INSTIs的肝脂肪变性和纤维化情况。
研究纳入了257例在2014-2018年期间至少接受2年ART治疗的女性PLWH（转换组123例，非转换组134例），平均年龄为50岁，74%为非西班牙裔黑人，平均BMI为32 kg/m2，CD4+ T细胞计数为796 cells/mm3。分别采用受控衰减参数（CAP≥248 dB/m）评价肝脂肪变性，肝脏硬度（LS≥7.1 kPa）评价肝纤维化，FibroScan-谷草转氨酶评分（FAST≥0.67）评价晚期纤维化和活动性NAFLD。
结果显示，INSTIs转换组患者1年内的CAP升高了24.26 dB/m，肝脂肪变性（CAP≥248 dB/m）的患病风险是非转换组的3.07倍（OR=3.07，95%CI：1.11~11.19）；随着时间延长，二者脂肪变性风险的差异逐渐缩小（2-6年的OR=0.94），但INSTIs转换组患者的CAP水平仍比非转换组高17.78 dB/m。
相较于非转换组患者，INSTIs转换组患者1年内的LS增加1.62 KPa，而1年以后与非转换组相似；1年内的FAST增加0.07，同样1年后二者相似；两组患者的肝纤维化（LS≥7.1 kPa）危险比（OR）始终维持在1.5左右。
➤小结：与非INSTIs转换治疗的女性PLWH患者相比，INSTIs转换治疗1年内的脂肪变性风险显著增加，表明INSTIs转换后的体重增加主要发生于治疗早期。INSTIs转换1年内有轻度的LS和FAST评分升高，但其对远期结局的影响尚不清楚，需要进行更大样本的纵向评估。
▌参考文献：
[1]Louise E. van Eekeren,et al.PREVALENCE AND FACTORS ASSOCIATED WITH NAFLD IN PEOPLE WITH HIV.CROI 2023,abstract 609.
[2]Wesal Elgretli,et al.CONTROLLED ATTENUATION PARAMETER IS A VISCERAL ADIPOSITY MARKER IN HIV-RELATED NAFLD.CROI 2023,abstract 614.
[3]Dana Kablawi,et al.SEX DIFFERENCES IN THE ASSOCIATION OF HIV WITH METABOLIC-FATTY LIVER DISEASE.CROI 2023,abstract 611.
[4]Cecile D. Lahiri, et al.LIVER STEATOSIS AND FIBROSIS IN WOMEN WITH HIV BY INTEGRASE INHIBITOR USE.CROI 2023,abstract 610.
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（来源：《感染医线》）