重磅!司美格鲁肽ESSENCE试验72周结果在NEJM发表：达到MASH缓解及肝纤维化改善双重终点，验证多重代谢获益

点击蓝字

关注我们

编者按：随着其全球患病率的持续攀升，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）现已成为威胁公共健康的重大挑战。生活方式干预仍是MASH治疗的核心策略，而其药物研发则长期面临瓶颈。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）因其改善代谢紊乱的潜力成为研究焦点，其代表药物司美格鲁肽（Semaglutide）的ESSENCE试验——作为全球首个针对GLP-1RA治疗MASH的III期临床试验，引起广泛关注。近日，该项研究的中期结果正式对外公布，并荣登学界权威期刊NEJM杂志。其结果显示，司美格鲁肽在改善肝脏组织学及多重代谢指标上显著优于安慰剂，且疗效部分独立于减重效应，将为MASH治疗带来重大突破。为此，本刊特邀首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授，作为参与该项大型国际性临床研究的中国专家之一，为我们深度解读这项研究的成果及其临床意义。

贾继东教授：MASH是代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的严重阶段，除具备脂肪性肝病常见病理特征外，还伴有炎症坏死及纤维化等严重病理改变。其发病与肥胖、超重及血糖、血压、血脂异常等代谢紊乱因素密切相关。

流行病学数据显示，截至2023年，全球MAFLD患病率达30%，MASH患病率超5%。中国MAFLD患病率增长迅速，目前已超过30%；未来我国MAFLD患病率预计还将升高^[1-2]。与之相关的肝脏不良结局（如肝硬化、肝细胞癌、肝移植）中所占的比例也日益增高。此外，MAFLD/MASH经常与2型糖尿病（T2DM）、肥胖、高血压、高血脂、代谢综合征等代谢危险因素并存，给国家带来沉重的医疗、经济和社会负担。

在临床治疗方面，生活方式干预仍是当前核心策略。饮食调整是关键，患者需避免高碳水化合物和高脂肪饮食以减少热量摄入，同时增加体力活动以增加热量消耗，构建热量负平衡。大量研究和实践证实，生活方式干预对治疗此类疾病效果显著。然而，改变生活方式需长期坚持，故其在临床上的应用面临挑战。

目前，国内外获批专门治疗MASH的药物极少。美国FDA批准的唯一一款甲状腺受体β激动剂虽有一定疗效，但尚未在国内上市。部分降血脂和抗糖尿病药物可用于治疗相关并发症，但并非专门针对MASH。这表明，MAFLD/MASH临床治疗领域存在诸多未被满足的需求，未来需加强药物研发，探索更有效的治疗手段，以提高治疗效果和患者生活质量。

贾继东教授：MASH的药物研发之路漫长且充满挑战，期间历经诸多挫折与失败。科研人员尝试了多种不同的药物靶点，以期找到有效的治疗策略。在众多探索方向中，基于GLP-1 RA的药物研发逐渐展现出较为光明的前景。其代表药物司美格鲁肽的ESSENCE试验在该研究方向上处于全球领先地位，并且开展了全球首个针对GLP-1 RA治疗MASH的III期临床试验，具有里程碑意义。此外，ESSENCE试验的另一个亮点在于，它证实了GLP-1 RA除了有望在MASH治疗中发挥重要作用之外，还可能同时给患者带来多重代谢获益，这也是业内认为它很有前景的一个重要原因。

ESSENCE试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III期临床试验^[3]，研究共纳入1197 例经活检确诊为MASH且肝纤维化分期为 2 期或 3 期的患者，按 2:1 的比例随机分配至接受每周一次皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽或安慰剂治疗，疗程为 240 周或至发生肝脏相关临床事件。NEJM杂志日前刊发了关于ESSENCE试验的第一部分研究结果，即在第 72 周对首批 800 例患者进行计划中期分析的结果，主要终点为MASH缓解且肝纤维化无恶化以及肝纤维改善且MASH无恶化。

其结果显示，经过72周的治疗期，司美格鲁肽相较于安慰剂在MASH缓解且无肝纤维化恶化和肝纤维化至少一个级别的改善且无MASH恶化这两个方面都显示出了优势。在MASH缓解且无肝纤维化恶化方面，司美格鲁肽的比例为62.9%，安慰剂为34.3%（P<0.001，图1A）；在肝纤维化改善且无MASH恶化方面，司美格鲁肽的比例为36.8%，安慰剂为22.4%（P<0.001，图1B）。这两方面的差异均具有统计学意义。值得一提的是，上述两个肝脏组织学终点在不同的亚组人群（包括不同年龄段、性别、基线肝纤维化水平、糖尿病状态和BMI水平）中，均显示出显著的临床获益。这一结果表明，司美格鲁肽对非糖尿病、非肥胖的MASH患者可能也是有效的。

图1. 司美格鲁肽在MASH缓解且肝纤维化无恶化和肝纤维化改善且MASH无恶化两方面均显著优于安慰剂

另外，目前MASH和肝纤维化的诊断金标准仍然是肝活检，但肝活检作为有创检查，临床应用局限性较大。因此，在ESSENCE试验中特别关注了多个重要的非侵入性检测（NIT）指标，包括基线时FIB-4、ELF、CAP、LSM、PRO-C3的水平。结果显示，在司美格鲁肽治疗后，患者的ELF、CAP、LSM和PRO-C3水平均较安慰剂组有显著改善（图2）。在目前倡导用NIT取代活检的大趋势之下，这些结果有利于未来用NIT进行适用人群的选择和药物疗效的监测，从而为临床诊治带来更大的便利。

图2. 司美格鲁肽在改善ELF、LSM等肝纤维化NIT方面均显著优于安慰剂

基于这样一个令人欣喜的结果，我们有理由相信，未来在中国乃至全球，司美格鲁肽能给MASH患者带来巨大的获益。

贾继东教授：糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖症以及心血管疾病等，均与全身代谢功能紧密相连，从广义上来说，皆属于代谢性疾病范畴。这些疾病之间并非孤立存在，其发病机制可能存在协同作用，彼此相互影响，因而常常同时出现在同一患者身上。在治疗层面，它们之间也存在着千丝万缕的紧密关联，一种疾病的治疗策略往往会对其他相关疾病的治疗产生连锁反应。

在这些代谢性疾病的治疗中，体重管理无疑是一个至关重要的环节。当前，国内外权威医学指南均将减重明确列为MASH治疗的关键要点。司美格鲁肽凭借在 STEP 系列试验中展现出的卓越减重效果，已成功获得美国、欧洲和中国药品监管部门的批准上市。

值得一提的是，在 ESSENCE 试验中，司美格鲁肽组患者的平均体重下降幅度高达 10.5%，而安慰剂组仅为 2.0%，且两组数据差异具有高度统计学意义（P<0.001）。这一结果无疑为司美格鲁肽在MASH患者中的减重效果提供了更为有力的临床证据。

另外要特别指出的是，大家虽然都强调减重，但司美格鲁肽对MASH的治疗也并不完全依赖于减重。在5月11-14日召开的2025欧洲肥胖大会（ECO）上，研究人员报告了ESSENCE试验第一部分研究结果的事后分析[4]，其结果显示，司美格鲁肽所带来的肝脏组织学改善，无论是MASH缓解还是纤维化改善，都有略超过一半的效应是独立于减重的（分别为51.9%和55.5%）。

图3. 司美格鲁肽在缓解MASH、改善纤维化上的影响与减重之间的相关性分析

正是由于司美格鲁肽具有多样化的作用机制，包括提高胰岛素敏感性、降低肝脏脂肪含量、减轻炎症和损伤等等，它在肝脏、体重、血糖、血脂、乃至于心血管等多方面都能带来广泛获益。目前，司美格鲁肽已经获批用于T2DM和肥胖症的治疗，随着这次ESSENCE试验取得了满意的结果，我们也期待它在MASH领域的获批，同时也相信未来这类药物在代谢疾病领域会发挥越来越广泛而重要的作用。

贾继东教授：中国作为人口大国与 MASH 患病高发区，在全球 MASH 药物研发中的地位非常关键，中国人群参与可保证药物研发的种族代表性。庞大的患者群体也存在巨大的治疗需求，因此中国学者在这一领域肩负着重要使命。

ESSENCE 试验是国际多中心随机对照安慰剂临床试验，为新药临床研究“金标准”。其设计全面周密，宏观架构合理，操作细节要求严格，组织管理高效，但实施难度也很大。中国作为重要参与方，在患者招募、试验推进、疗效监测等方面全力投入。通过多渠道宣传、基层合作等招募患者，严格按方案推进试验，建立监测体系掌握患者情况。与此同时，参与ESSENCE 试验也让中国肝病工作者收获颇丰，不仅培养和锻炼了临床试验专业队伍，也提升了开展高水平临床试验的能力，同时还加强了与国际著名研究机构的合作与交流，进一步推动了MAFLD的诊疗进展。

总体而言，ESSENCE试验是一次极具成效的国际合作，为全球MASH药物研发做出了重要贡献。在这个过程中，中国肝病工作者不仅学到了先进的研究理念和方法，也贡献了自己的智慧与力量，为改善全球MASH患者的健康状况做出了应有的贡献。

贾继东教授：MASH是一种全身性疾病，其诊疗涉及内分泌科、心血管科、肾脏内科、营养科及运动医学等多个学科。多学科综合诊疗模式（MDT）整合多学科专业优势，为患者制定个体化诊疗方案，是 MASH 的理想诊疗方式。然而，多数患者因脂肪肝问题首先就诊于肝病科室，故肝病医生在 MASH 诊疗中的责任重大。肝病医生需加强自身学习，提升代谢、营养与运动医学方面的知识水平，为患者提供切实可行的指导或工具；必要时，应邀请相关科室会诊，寻求相应的专业指导。

在药物研发方面，针对 MASH 的药物研发正蓬勃发展，众多药物处于活跃的临床研究阶段。ESSENCE 试验的中期结果为该领域带来积极信号，我们期待该试验后续更长时间的观察结果的公布，推动司美格鲁肽尽快用于 MASH 治疗。另一方面，鉴于人种、基因多态性、人体成分分布特征等差异，有必要开展更多针对中国人群的研究，以获取更符合中国患者特点的结果。

展望未来，鉴于 MASH 患者类型的多样性，单一药物可能难以满足所有患者的治疗需求。未来，可能需要针对不同类型的患者制定个性化治疗方案。这些问题有望在未来几年的临床研究中逐步得到解答。