重磅！阿奇霉素围产期预防感染再添新证，自然分娩预防用药可显著降低产妇脓毒症或死亡风险

围产期孕产妇感染所导致的死亡，约占孕产妇死亡的10%，是全世界孕产妇死亡的三大原因之一。近年来，由出血和子痫前期引起的孕产妇死亡率保持稳定或呈下降趋势，而由感染引起的孕产妇死亡率则呈上升趋势。此外，孕产妇感染也会增加新生儿脓毒症的风险，而新生儿脓毒症导致的新生儿死亡约占16%，同样是新生儿死亡的三大常见原因之一。因此，世界卫生组织已将减少孕产妇脓毒症作为优先事项，以降低孕产妇和新生儿死亡风险。

2016年发表于NEJM的C/SOAP研究^[2]，是一项在美国14家中心开展的随机对照试验，旨在评估非计划剖宫产围术期加用阿奇霉素的预防作用。研究共纳入2013例在产程发动后中或破膜后接受剖宫产的孕产妇（孕周≥24周，单胎妊娠），随机接受500mg静脉注射阿奇霉素（n=1019）或安慰剂（n=994）。研究的主要结局是6周内发生的子宫内膜炎、切口感染或其他感染等感染复合结局。

结果显示：术后6周内，阿奇霉素组有62名（6.1%）产妇发生感染，安慰剂组有119名（12%）发生感染，阿奇霉素组孕产妇的感染风险可显著降低49%（相对危险0.51；95%CI：0.38~0.68；P＜0.001）。阿奇霉素组和安慰剂组的子宫内膜炎（3.8% vs 6.1%，P=0.02）、伤口感染（2.4% vs 6.6%，P＜0.001）和严重孕产妇不良事件（1.5% vs 2.9%，P=0.03）均有显著降低。两组的新生儿死亡和严重并发症的发生率并无显著差异（14.3% vs 13.6%，P=0.63）。

基于此，美国ACOG指南建议：对于非计划的剖宫产患者，可考虑在标准抗生素预防方案中加入阿奇霉素^[3]。

需注意的是，该研究中所有受试者都可接受常规的抗生素（头孢唑啉）预防感染。因此，专家对其结果的解释也持谨慎态度。因为该研究中有73%的孕产妇BMI都超过30，可能存在头孢唑啉用量不足的情况，导致结果有可能偏向于阿奇霉素组^[4]；而更长时间的随访则显示阿奇霉素的预防用药可能增加新生儿的再住院风险（aOR 1.22）^[5]。此外，Sanusi等人发表于Obstet Gynecol的研究，则分析了C/SOAP研究的孕产妇抗生素用药时间，结果显示：切皮后、切皮前1个小时内使用阿奇霉素对孕产妇预防感染是有效的，而且皮前＞60分钟使用阿奇霉素预防治疗无效^[6]。

阿奇霉素的优势在于价格便宜，易于在低中收入国家推广，其在非计划剖宫产中预防作用已经相对明确，但在阴道分娩中的作用尚不清楚。冈比亚研究人员报道的一项双盲随机对照试验，入组829例自然分娩的孕产妇，随机接受口服2g阿奇霉素或安慰剂。结果显示：阿奇霉素可显著降低产褥感染（3.6% vs 9.2%；RR 0.40；95%CI：0.22~0.71；P=0.002）和新生儿感染（18.1% vs 23.8%；RR 0.76；95%CI：0.58~0.99；P=0.052）^[7]。该研究展现了阿奇霉素在阴道分娩中的积极预防价值，值得进一步扩大规模研究。

A-PLUS是由美国国立卫生研究院（NIH）领导的一项大型国际多中心临床试验，在7个低中收入国家（孟加拉国、刚果民主共和国、危地马拉、印度、肯尼亚、巴基斯坦和赞比亚）入组了29278名计划引导分娩的孕产妇（孕周≥28周），接受单次口服2g阿奇霉素或安慰剂。主要结局是产妇脓毒症或死亡的复合结局，以及死产或新生儿死亡或脓毒症的复合结局。

研究结果显示：阿奇霉素组产妇的脓毒症或死亡发生率低于安慰剂组（1.6% vs 2.4%），相对风险显著降低33%（RR 0.67；95%CI：0.56~0.79；P＜0.001）；但两组的死产或新生儿死亡或脓毒症发生率相似（10.5% vs 10.3%），相对风险为1.02（95%CI：0.95~1.09；P=0.56）。

孕产妇主要结局的差异主要由脓毒症发生率降低所驱动（1.5% vs 2.3%；RR 0.65，95%CI：0.55~0.77）；而两组孕产妇的中任何原因死亡发生率均为0.1%（RR 1.23；95%CI：0.51~2.97）。

两组的新生儿脓毒症发生率分别为9.8%和9.6%（RR 1.03；95%CI：0.96~1.10）；死产发生率均为0.4%（RR 1.06；95%CI：0.74~1.53）；两组新生儿在出生后4周内死亡的发生率均为1.5%（RR 1.03；95%CI：0.86~1.24）。

阿奇霉素并未增加不良事件发生率（10.5% vs 10.3）。

A-PLUS研究结果表明，在计划阴道分娩的妇女中，单剂量口服阿奇霉素可显著降低孕产妇脓毒症或死亡风险，但对新生儿脓毒症或死亡几乎没有影响。

“这些发现有可能通过提供一种安全、有效和低成本的方法来降低全球孕产妇脓毒症和死亡的负担，从而改变临床实践，”美国国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）所长Diana W. Bianchi博士认为，“我们迫切需要预防妊娠相关感染的有效策略，妊娠相关感染约占全球孕产妇死亡的10%。”

“利用覆盖三大洲的NICHD全球网络的基础设施和专业知识，我们能够快速收集这些重要数据”，该研究领导者、来自阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）Marnix E. Heersink医学院的Alan T.N. Tita表示，“我们希望我们的发现将有助于改善全球低中收入国家的孕产妇健康。”A-PLUS研究最初计划招募34000名孕产妇，由于看到阿奇霉素预防治疗对自然分娩孕产妇带来显著的获益效果，该研究的独立数据和安全监测委员会在计划的中期数据分析后建议可提前停止试验。