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述评丨2022年肝脏疾病研究进展

述评丨2022年肝脏疾病研究进展 国际肝病
2023-04-11
3



按文章顺序排序

窦晓光  教授

中华医学会肝脏病学分会副主任委员

中华预防医学会感染病防控委员会副主任委员

中华医学会肝脏病学分会肝炎学组组长

辽宁省医学会肝病学分会前任主任委员

辽宁省医师协会传染病分会会长

辽宁省肝病治疗与研究中心主任

辽宁省传染病医学研究中心主任

辽宁省重大传染病（肝病）转化中心主任

辽宁省病毒性肝炎重点实验室主任

辽宁省感染性疾病专业质控中心主任

《中华肝脏病杂志》副总编

《中国实用内科杂志》副主编等

徐小元  教授

北京大学医学部传染病学系主任

北京大学第一医院主任医师，教授，博士生导师

中华医学会肝病学分会主任委员

中华医学会肝病学分会肝纤维化学组组长、肝病相关感染协作组组长

中华医学会感染病分会艾滋病学组副组长

北京市肝病学分会副主委

《中华肝脏病杂志》、《实用肝脏病杂志》等杂志共同主编、副主编等

南月敏  教授

河北医科大学第三医院 中西医结合肝病科主任

主任医师，教授，博士生导师，河北省高端人才

享受国务院特殊津贴专家

中华医学会肝病学分会候任主任委员

中国中西医结合医师协会肝病专家委员会副主任委员

中国民族医药学会肝病学/传染病学分会常务理事

中国肝炎防治基金会理事

河北省医师协会肝病学分会主任委员

河北省中西医结合学会肝病专家委员会主任委员

河北省免疫学会感染免疫专家委员会主任委员

《中华肝脏病杂志》第六届编辑委员会副总编辑

Frontiers in Oncology副主编

魏来  教授

北京清华长庚医院肝胆胰中心主任教授，主任医师

世界卫生组织病毒性肝炎防治技术和策略委员会委员

亚太肝病学会秘书长

美国肝病学会非酒精性肝病学组全球委员会委员

中华医学会肝病学分会名誉主任委员

中联肝健康促进中心理事长

韩涛  教授

南开大学人民医院主任医师、教授、博士生导师、副院长

兼任中华医学会肝病学分会常委及重型肝病与人工肝学组组长、全国疑难与重症肝病协作组副组长、天津市肝病学分会第3-4届主任委员等，为10余种专业期刊编委

茅益民  教授

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师，教授

上海市脂肪性肝病诊治研究中心主任

中国药物性肝损伤专业网络平台“HepaTox”创始人

国家科技部“十一五”、“十二五”、“十三五”重大专项课题首席专家

国际医学组织理事会（CIOMS）药物性肝损伤工作组国际委员

欧洲DILI前瞻队列研究国际协作组成员

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长

中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会主任委员

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长

中国毒理学会临床毒理分会副主任委员

上海医学会肝病专科分会前任主任委员

韩英  教授

空军军医大学西京医院消化内科主任

长江学者特聘教授

军队科技领军人才

中华医学会内科学分会前任主任委员

中华医学会肝病学分会副主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

任红  教授

重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长

感染性疾病分子生物学教育部重点实验室名誉主任

重庆医科大学国家级重点学科内科学（传染病）学科带头人

第八届囯务院学位委员会学科评议组临床医学组成员

华夏肝脏病学联盟学术委员会主席

中华医学会肝病学分会副主任委员（4-7届）

《中华肝脏病杂志》总编辑（2-6届）

Journal of clinical  and translational Hepatology，Editor in Chief

贾继东  教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 主任医师、医学博士，教授

中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

中华医学会肝病学会主任委员（2006－2012）

亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

庄辉  院士

北京大学医学部基础医学院

亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员

中华医学会肝病学分会名誉主任委员


引证本文


窦晓光  徐小元  南月敏  魏来  韩涛  茅益民  韩英  任红  贾继东  庄辉 

2022年肝脏疾病研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2023,31(1):3-15. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221226-00611.

通信作者：

任红，Email：renhong0531@vip.sina.com；

贾继东，Email：jia_jd@ccmu.edu.cn；

庄辉，Email：zhuangbmu@126.com









2022年，在病毒性肝炎、肝纤维化和肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝衰竭和人工肝、代谢性脂肪性肝病、药物性肝损伤及自身免疫性肝病等领域都有重大进展，现简要介绍如下。

一


病毒性肝炎相关研究进展


病毒性肝炎包括甲-戊型肝炎，特别是存量很大的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC），仍然是全球发病率和相关病死率很高的严重危害人类健康的疾病。现对2022年国内外发表的有关病毒性肝炎基础和临床研究重要进展简要介绍如下。

（一）世界卫生组织提出了更明确、更具体的CHB和CHC诊治目标

2022年第75届世界卫生大会通过的《2022—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》决议，对2016年第69届世界卫生大会通过的消除病毒性肝炎决议进行了修订。不仅重申到2030年要将CHB和CHC的新发病人数降低90%，死亡人数降低65%，而且提出了更明确、更具体的指标。其中，CHB发病人数要从2020年的150万例（20/10万），2025年降至85万例（11/10万），2030年降至17万例（2/10万）；相关死亡人数要从2020年的82万例（10/10万），2025年降至53万例（7/10万），2030年降至31万例（4/10万）。CHC发病人数要从2020年的157.5万例（20/10万），2025年降至100万例（13/10万），2030年降至35万例（5/10万）；相关死亡人数要从2020年的29万例（5/10万），2025年降至24万例（3/10万），2030年降至14万例（2/10万）。

（二）乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染诊治进展

1．在人群中开展HBV感染筛查对于提高诊断率至关重要：
感染HBV后可以没有任何症状，诊断主要靠血清学和病毒学检测。有研究显示，虽然美国一般人群中HBV流行率仅≥0.24%，但通过对全人群筛查HBsAg以早发现、早诊断HBV感染，具有良好的成本效益比[1]。因此，2022年美国提出对成人普遍筛查HBV感染[2]。

同样，我国2022年发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家意见》[3]也推荐对一般人群，特别是HBV感染高危人群，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗HCV药物治疗者等应进行HBsAg筛查。同时强调对HBsAg阳性者和正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（定量检测下线为10~20 IU/ml），以确定是否需要启动治疗或调整治疗方案。

2．逐渐扩大CHB抗病毒治疗适应证势在必行：
CHB抗病毒治疗可以减少肝硬化、HCC发生及死亡。然而，全球仅有8%的CHB患者接受抗病毒治疗，其原因主要是诊断率过低。另外一个原因是目前的指南或共识抗病毒治疗标准过于复杂和严格，使很多已经诊断出来的患者没有得到及时治疗。有多项研究显示，相当高比例的CHB患者不符合现有的抗病毒治疗标准，但仍有疾病进展。

美国学者[4]对54 942例有HBV实验室检测数据的CHB患者的分析结果显示，按照目前发表的各种指南，符合治疗适应证的患者比例均较低（5.6%~16.7%）。因此，应该扩大治疗适应证和简化治疗标准。如果只要HBV DNA阳性就治疗，而不考虑血清转氨酶水平是否升高，可以使这些CHB患者的治疗率达到87.2%。韩国学者[5]分析了1995年以前出生的1 409 000例CHB患者抗病毒治疗的临床结局，结果显示，尽早治疗，可以明显减少其相关HCC和死亡，且具有明显的经济效益比。因此，韩国作为HBV中高流行国家，要进一步简化治疗标准，提高治疗率。同样，我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[3]也在2019年版指南的基础上进一步扩大抗病毒治疗的适应证，包括对于血清HBV DNA阳性患者，建议降低丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），同时强调有HBV相关肝硬化或HCC家族史或年龄> 30岁、肝外表现等因素都是启动抗病毒治疗的指征。

基于以上原因，美国学者2022年发表了2021版美国慢性HBV感染治疗流程，建议进一步简化治疗流程，特别是对于HBeAg阳性患者（包括HBV DNA阳性、或ALT异常，和ALT正常但年龄> 30~40岁或有肝硬化、HCC家族史者）都予以治疗；对于HBeAg阴性的患者，低病毒水平（< 2 000 IU/ml）且ALT正常的患者，即使没有接受治疗，也需要密切监测[6,7]。对免疫耐受期患者，愿意治疗者也可以给予治疗[6]。

3．停药后获得临床治愈的临床应用价值：
目前各国指南对核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogue，NAs]的疗程均没有确定。因此，关于NAs治疗何时停药，一直是临床的热点问题。

鉴于即使口服NAs治疗10年，HBsAg消失率也仅为2%左右，我国台湾学者[8]对于HBeAg阴性的CHB，给予2~3年口服NAs治疗，在保证患者安全的前提下停药观察，随访5年累计有30%的患者实现了HBsAg阴转，特别是停药时HBsAg < 100 IU/ml的患者。但是，这些研究均为回顾性，没有比较如果这些患者继续治疗2~3年，HBsAg阴转率是多少。同时应注意，停药后如果病毒学反弹，有可能会出现肝功能失代偿等严重后果。

最近一项国际多中心大样本研究，对HBeAg阴性CHB获得病毒学完全应答后停药，并观察停药后HBsAg阴转和病毒学反弹及其相关不良临床事件。结果显示，1 152例患者停药12个月时HBsAg阴转率为3.2%，48个月时为13.0%，其中白种人且停药时HBsAg < 1 000 IU/ml和亚裔人且停药时HBsAg < 100 IU/ml，停药48周HBsAg消失率均> 30%。值得注意的是，停药后可以出现病毒学反弹及ALT升高，但发生肝功能失代偿或HCC的比例很低。这项研究得出的结论是：HBeAg阴性的CHB在获得病毒学完全应答后，最可能在停药后获得功能性治愈的患者是无肝硬化且HBsAg低水平者（白种人< 1 000 IU/ml，亚裔人< 100 IU/ml）[9]。

4．抗HBV新药临床研究进展：
最近发表的2篇文献[10,11]总结了直接抗病毒药物（作用靶点包括病毒进入、cccDNA、病毒转录、核心蛋白、HBsAg释放和HBV聚合酶）和免疫制剂（包括靶向特异和非特异免疫系统和治疗性疫苗）临床研究进展。

最近在新英格兰杂志发表的抗病毒新药Bepirovirsen的Ⅱb期临床研究结果让我们看到了临床治愈的希望。Bepirovirsen是靶向HBV信使RNA的反义寡核苷酸，可以直接降低病毒的蛋白水平。这项研究是研究者发起的非盲随机对照临床研究，入组454例NAs初治或经治CHB患者，接受不同剂量Bepirovirsen 12~24周治疗。结果显示Bepirovirsen 300 mg治疗24周，停药后24周实现HBV DNA和HBsAg消失率达9%~10%[12]。

总之，正在进行临床试验的抗HBV新药很多，给临床治愈带来了希望，但尚无任何药物完成Ⅲ期临床试验，因而近期还不会有新药上市。

5．HBV与肝细胞病变：
HBV是不直接引起细胞病变的嗜肝病毒，其导致肝脏炎症的机制尚未完全阐明。目前的研究多聚焦于HBV与宿主肝细胞的整合，其所表达的HBsAg既可以抑制T细胞功能，又可以导致免疫损伤[13]。

6．HBV RNA的临床应用：
我国建立了血清HBV RNA检测的国家标准品（批号：340008-201901），实现了定量检测试剂的可比性和可溯源性。同时建立了首个基于荧光PCR技术的标准化血清HBV RNA定量检测方法[14]并获得临床应用批准（20223401509），《慢性HBV感染者血清HBV RNA检测及临床应用的专家共识》[15]阐述了血清HBV RNA的来源、存在形式及其与患者肝组织cccDNA及血清其他病毒学指标的相关性，以及抗病毒治疗对这些相关性的影响。并明确提出了在接受NAs治疗的患者中，高水平的血清HBV RNA与肝脏炎症活动度、肝癌发生风险的相关性。此外，也讨论了其在NAs经治患者中预测停药风险及HBeAg阴转等方面的作用及其局限性，以及未来应用的经济效益考量。

（三）丙型肝炎相关研究进展

对于丙型肝炎，强效安全的口服抗病毒药物上市后，持续病毒学应答率高达92%~95%。但由于公众对丙型肝炎的认知度较低，而且感染HCV后可无任何症状，包括肝功能试验也可正常，导致诊断率和治疗率均较低。因此，应该提高公众及非感染科医生对丙型肝炎的认知度，通过扩大筛查，提高其诊断率和治疗率[16,17]。

此外，尽管CHC治愈后可以大大减少HCC发生风险，但每年仍有1.5%的患者发生HCC，特别是在已经有进展期肝纤维化F3和肝硬化的患者可以高达2.1%。因此，对肝纤维化F3或肝硬化的患者，即使已经获得持续病毒学应答，仍继续定期监测HCC[18]。

（四）我国发布了首部《戊型肝炎防治共识》

2009年7月，中国医师协会感染科医师分会制订了《戊型病毒性肝炎诊疗规范》[19]。2022年我国发布了《戊型肝炎防治共识》[20]，这是我国首部戊型肝炎临床诊治和预防的共识。该共识针对戊型肝炎（hepatitis E）的临床诊治和预防给出了7条推荐意见。

（五）儿童不明原因严重肝炎

自2022年1月以来，欧洲国家、美国、日本等多个国家和地区陆续报告了儿童不明原因严重急性肝炎（severe acute hepatitis of unknown etiology）病例，引起全球广泛关注。患者多为16岁以内儿童，以消化道症状、黄疸以及转氨酶升高为共同表现，部分患者发病后病情进展迅速，危及生命。

截至2022年7月8日，世界卫生组织网站公布的全球不明原因儿童严重急性肝炎数据，35个国家报告了1 010例患者，22例死亡。其病因仍不清楚，尚需进一步研究。

我国也陆续出台了诊疗意见，包括不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议[21,22]，《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗及防控指导建议（试行版）》[23]。


二


肝纤维化和肝硬化研究进展


在肝硬化的分期方面，"再代偿"越来越受关注。2019年中华医学会肝病学分会《肝硬化诊治指南》首次采用了肝硬化再代偿的概念：有效病因控制、有效治疗或预防并发症的基础上，较长时间内（至少1年）不再出现肝硬化失代偿事件[24,25]。2022年发表的Baveno VII共识提出了肝硬化再代偿的明确定义：（1）去除/抑制/治愈肝硬化的主要病因（如清除HCV，持续抑制HBV，酒精性肝硬化患者的持续戒酒）；（2）至少12个月后仍无腹水（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）和食管胃静脉曲张出血；（3）肝功能指标稳定改善[26]。但是Baveno VII共识未明确肝功能稳定改善的具体标准。我国多中心研究发现：经过120周恩替卡韦治疗，56.2% （159/283）乙型肝炎肝硬化患者符合Baveno VII共识定义的临床再代偿定义，并且提出可将终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分< 10和/或肝功能试验在Child-Pugh A级[白蛋白> 35 g/L，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）< 1.50和总胆红素< 34μmol/L]作为肝功能改善的具体标准[27]。

肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是评估门静脉压力的金标准，有较好预测临床结局的价值[28]，但在肝硬度测定、电子计算机断层扫描（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及胃镜等无创检测方法已明确诊断为肝硬化门静脉高压时，不应只为了评估门静脉压力而行有创的HVPG检查。

白蛋白在肝硬化并发症的管理方面有重要价值，已经在腹腔穿刺大量放液、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征中有明确的推荐。近年来，有效白蛋白（effective albumin，eAlb）的概念引起关注。Caraceni教授团队发现：肝硬化急性失代偿患者的白蛋白存在结构异常和功能异常，导致eAlb水平明显下降，并且eAlb水平随着病情严重而进一步下降，随着外源性输注人血白蛋白而升高；相对于总白蛋白水平，入院时eAlb水平可更好地预测其30 d内的慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）发生率和90 d病死率[29]。这说明不仅要关注肝硬化患者血清白蛋白数量，也要关注白蛋白质量。eAlb有望成为肝硬化进展及ACLF的预后新指标，并为肝硬化患者白蛋白输注提供指征及监测指标。然而，eAlb的检测方法尚处于研究阶段，其临床实际应用需要方便、快捷、价廉、重复性好的商业化检测方法支撑。

在肝纤维化治疗方面，除了已经在临床中应用的数个中成药外，一项2期临床研究显示，羟尼酮联合恩替卡韦比恩替卡韦单药治疗能更显著改善肝纤维化[30]。由于肝纤维化的消退缓慢[31]，而且现有研究发现抗病毒联合抗纤维化治疗1年后，肝活检证实仍有一定比例患者存在肝纤维化[32]，因此目前认为抗纤维化疗程不能少于1年。

三


肝癌研究进展


2022年2月国家癌症中心发布最新报告，我国肝癌年新发病例数和病死率仍居高不下[33]。中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）2022年生存分析更新报告显示，2012年1月至2022年6月，40家医学中心19 720例原发性肝癌患者中HCC占91.6%，HBV感染相关HCC占77.0%。中国肝癌分期（CNLC） Ⅰ~Ⅱ期患者占58.3%，5年生存率为53.8%，Ⅲ~Ⅳ期患者占41.7%，5年生存率为28.2%。由此可见，我国肝癌疾病负担仍重，早期肝癌诊断率和5年生存率低。

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）具有异质性、双重性以及可免疫重编程等特点[34]，可分为：热肿瘤、冷肿瘤、免疫抑制型和免疫排斥型等4种类型[35]，在HCC的发生、发展及治疗中发挥着关键作用。目前有研究经单细胞测序解析出5种免疫微环境亚型，主要包括肝癌免疫激活型、髓系富集免疫抑制型、基质富集免疫抑制型、免疫排斥型和免疫驻留型等，其细胞组成、空间分布及趋化因子受体-配体网络等均有异质性[36]。抑癌基因p53 mRNA纳米药物可诱导肿瘤免疫微环境重编程，降低免疫抑制细胞因子的表达，逆转TME的免疫抑制性，与程序性死亡蛋白1（PD-1）单抗联用能显著抑制肿瘤生长，提高抗肿瘤免疫应答[37]。我国学者首次从非肿瘤区、边界区到肿瘤区全面解析全基因组TME特征，分析了肿瘤微环境中不同细胞类型的空间分布特征，发现肿瘤内部不同细胞亚群存在相互作用，并绘制出肝癌全基因组高分辨率空间转录组图谱，为研发新的治疗靶点提供了依据。该研究还开发出用于鉴定三级淋巴结构的基因集，可预测肝癌的预后[38]。

基于循环肿瘤DNA（ctDNA/cfDNA）多维组学的肝癌早期筛查显示出独特优势。基于血浆cfDNA全基因组测序而建立的早筛模型显示出优异预测性能（灵敏度96.8%，特异度98.8%）[39]。肝癌患者血液ctDNA检测（M2P-HCC模型）在肝癌早期预警、筛查中有良好应用潜力[40]，检测尿液ctDNA的突变和甲基化可显著提高那些低水平甲胎蛋白（AFP）的早期肝癌检出率，巴塞罗那肝癌分期（BCLC）0期HCC检出率由62%提高至92%[41]。

目前肝癌的手术、介入、消融、系统治疗等序贯、组合的多学科模式成为主要治疗方案。可切除肝癌的术前新辅助治疗可提高手术切除率，延长生存期。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）联合局部治疗可产生协同抗肿瘤作用，达到降期效果，进一步联合肝切除或消融可实现根治。有研究报道，新辅助调强放疗联合手术治疗可显著提高中央型肝癌患者5年生存率（69.1%比37.2%）[42]。仑伐替尼联合经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗和仑伐替尼单药治疗的mRECIST客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为54.1%和25.0%，联合治疗组15.3%患者实现了降期、接受了根治性切除，显著延长了生存期[43]。

2022年8月，中华医学会肝病学分会发布《原发性肝癌三级预防共识》[44]，将根治后HCC人群进行危险分层并提出相应监测方案及HCC复发预防措施，推荐伴微血管浸润、窄切缘等高复发危险因素的HCC患者，肝切除术后进行辅助放疗或TACE，以降低术后复发率。《中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022》推荐细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）疗法作为肝切除术后的辅助治疗方案。目前国内外有多项肝切除术后新辅助治疗Ⅲ期临床试验正在进行中，包括CheckMate-9DX（纳武利尤单抗）、keynot-937（帕博利珠单抗）、IMbrave-050（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）等，有的取得了良好阶段性结果。

对不可切除肝癌的各种联合治疗手段仍在探索中。中山大学团队研究发现，晚期肝癌的肝动脉灌注奥沙利铂+氟尿嘧啶方案（HAIC-FO）治疗疗效显著优于索拉非尼，为晚期肝癌的联合治疗策略提供临床研究证据，并在基因水平开发了HAIC-FO疗效预测模型[45]。CSCO及国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，均推荐免疫联合抗血管生成治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等）作为不可切除肝癌的一线治疗[46]。KEEP-G04（Ⅱ期）研究联合应用安罗替尼（酪氨酸激酶抑制剂）及信迪利单抗（抗PD-1单抗）治疗进展期HCC患者，RECIST v1.1和mRECIST评估ORR分别为35.0%和55.0%，且安全性较好[47]。另外，抗PD-1抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体联合的双免方案，对肝癌也表现出优于索拉非尼单药的临床疗效。HIMALAYA研究纳入1 171例肝癌患者，其中393例曲美木单抗联合度伐利尤单抗（STRIDE）治疗者和389例索拉非尼治疗者的客观缓解率分别为20.1%和5.1%，中位数生存期分别为16.43个月和13.77个月，3年生存率分别为30.7%和20.2%[48]。《BCLC预后预测和治疗推荐策略（2022版）》推荐该方案作为不可切除肝癌的一线选择[49]。但是，COSMIC-312研究（卡博替尼联合阿替利珠单抗）、LEAP-002研究（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）相继失败，提示靶向或免疫单药联合并不一定在临床发挥协同效应。

另外，新一代ICB或免疫调节剂值得关注。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的relatlimab扩大了肝癌患者的治疗选择，抗体偶联药物可通过直接作用于肿瘤细胞或对免疫细胞产生脱靶效应来增强抗癌免疫力，与ICB的潜在协同作用值得进一步研究。

四


非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）研究进展


（一）NAFLD还是MAFLD（代谢异常相关脂肪性肝病）？

自从MAFLD的命名提出后，2021年初启动了一个由多个肝病学和胃肠病学协会、患者组织、监管机构和企业界代表的全球性活动——NAFLD命名共识（The NAFLD Nomenclature Consensus）工作。在过去的2年里，来自56个国家的264名全球专家参加了利用德尔菲法（Delphi Method）完成的多轮调查。2022年11月初的美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）年会上介绍了第3轮Delphi过程中参与者对于污名化、NAFLD与酒精使用，代谢性一词是否合适，NAFLD重命名对疾病认识、临床试验和生物标志物的影响等问题，以及命名建议的共识。参与者能够达成共识的是，只改诊断名称对于非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）临床试验和生物标志物没有影响甚至有好处，但是认为改其定义就有可能造成影响。综合起来看，专家们总体同意应该用肯定性诊断代替排除性诊断，但是，对于最终的诊断名称和具体定义仍未达成共识。

（二）NAFLD应该受到全球公共卫生界的关注

对于NAFLD命名共识的专家小组发表的"促进非酒精性脂肪性肝病全球公共卫生议程：专家共识声明"（advancing the global public health agenda for NAFLD: a consensus statement）[50]提出，NAFLD是一种潜在的严重肝病，是一种多系统疾病代谢综合征的肝脏表现。NAFLD约占全球成年人口的四分之一，带来严重健康负担，具有广泛的社会和经济影响。但是，NAFLD并没有受到全球公共卫生界的关注。卫生系统和公众对NAFLD的健康知晓一直相对不足且支离破碎。因此，本共识声明建议从流行病学、疾病知晓、护理和治疗到公共卫生政策和领导力-决策者、医疗从业者、民间社会团体、研究机构和受影响人口等角度提升对本病的认知并采取行动。

（三）AASLD发布了"非酒精性脂肪性肝病临床评估和管理指南"

该指南在2022年11月初的AASLD年会发布，最终的文字稿尚未在AASLD网站公布。该更新指南建议筛查肝纤维化的高危人群包括：（1）2型糖尿病（T2DM）；（2）医学上复杂的肥胖症；（3）中度饮酒背景下的NAFLD；（4）NAFLD肝硬化患者的一级亲属。提出对于所有患有肝脂肪变性的患者，或基于肥胖和代谢风险因素的临床疑似NAFLD的患者，均应使用FIB-4进行初级风险评估。如果FIB-4≥1.3，肝脏瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE）、磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）或基于血液指标的增强肝纤维化评分（enhanced liver fibrosis score，ELF）可用于排除晚期纤维化。受控衰减参数（controlled attenuation parameters，CAP）或磁共振质子密度脂肪含量测定（magnetic resonance imaging-proton density fat fraction，MRI-PDFF）可用于检测和定量肝脂肪变性。

有关已获批治疗共存疾病的药物在NAFLD中的应用：（1）二甲双胍、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4）类、他汀类药物和水飞蓟素已在NASH中进行了大量研究，鉴于它们不能带来有意义的组织学获益，不应作为NASH的治疗手段；（2）他汀类药物是安全的，建议用于降低NAFLD（包括代偿期肝硬化）患者的心血管疾病风险；（3）关于他汀类药物在失代偿期肝硬化患者中的安全性和有效性的数据有限，但对于有心血管疾病高风险的患者，可以考虑在严密监测下使用他汀类药物；（4）高甘油三酯血症可以通过改变生活方式和补充omega-3脂肪酸、二十碳五烯酸乙酯或贝特类药物来控制。

（四）代谢相关疾病的学术组织相继推出相关指南

在2022年，美国临床内分泌学会和AASLD联合发布的初级保健和内分泌临床场景中NAFLD诊断和治疗临床实践指南[51]提出，NAFLD是一个重要的公共卫生问题，因为与肥胖和T2DM的流行密切相关，内分泌学家和初级保健医生可以首先识别出有风险的人群，以防止肝硬化和合并症的发生和发展。虽然目前没有FDA批准的治疗NAFLD的药物，但临床健康管理可以包括改变生活方式，减少能量摄入，促进体质量减轻；考虑减肥药物，特别是胰高血糖素样肽-1受体激动剂，对肥胖症患者的减肥手术，以及给予T2DM和NASH患者的治疗糖尿病药物，如吡格列酮和胰高血糖素样肽-1受体激动剂。

2022年美国心脏学会发布的NAFLD与心血管风险的科学声明[52]指出：除了严重的肝脏并发症，NAFLD是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素，并且是NAFLD患者死亡的主要原因。因此，在临床上要知晓NAFLD的潜在危险因素和病理生理学、与动脉粥样硬化性心血管疾病的相关性、相关的诊断和筛查策略及潜在干预措施。

（五）奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）治疗NASH患者的REGENERATE试验结果再分析[53]

在REGENERATE试验中，931例改良意向治疗人群的NASH伴纤维化患者按照1∶1∶1的比例被随机分为安慰剂（311例）、OCA 10 mg（312例）或OCA 25 mg（308例）治疗，每天1次口服。根据NASH临床研究网络标准（CRN）和FDA的建议，由3名病理学家组成肝活检评估小组，对受试者的疗效及累积安全性数据进行重新评估。该结果表明，25 mg OCA治疗组的应答率是安慰剂的2倍（应答定义为肝纤维化1期改善，18个月时NASH没有恶化）。这是迄今有关NASH最大样本量的安全性数据，该结果支持OCA长期用于治疗NASH纤维化。


五


肝衰竭与人工肝领域研究进展


（一）有关指南及共识相继颁布

目前东西方关于ACLF的定义仍存在差异。2022年美国胃肠病学会发布的《慢加急性肝衰竭临床指南》[54]综合了目前亚太肝病学会、欧洲肝病学会-慢性肝衰竭联盟和北美终末期肝病研究联盟的标准，提出了具有一定包容性的定义：ACLF为发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏针对基础病因治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致多器官衰竭和3个月内死亡。该定义与2018年我国肝衰竭防治指南采用的世界胃肠病学组织ACLF亚型分类有相似之处。

细菌感染与侵袭性真菌感染是导致重症肝病死亡的重要因素。我国学者基于临床实践需求和相关临床研究证据制订了《终末期肝病合并感染防治专家共识（2021年更新版）》和《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》[55,56]。

非生物型人工肝在肝衰竭救治的重要作用越来越受到认可。我国学者制订的人工肝血液净化技术临床应用专家共识（中英文版）[57,58]，对于规范、普及该技术，提升肝衰竭救治水平具有重要意义。国外学者也发布了有关专家共识[59]。

（二）肝衰竭与肝再生相关机制有新的进展

Li等[60]利用宏基因组新一代测序技术（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）对肝硬化急性失代偿（acute decompensation，AD）患者中循环微生物的基因组片段进行评估，发现AD尤其是ACLF患者，具有明显的非嗜肝病毒（non-hepatotropic virus，NHVs）特征，人巨细胞病毒是AD患者最常见的NHVs，与AD患者进展为ACLF及90 d病死率密切相关。

von Meijenfeldt等[61]发现，血浆特定中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）标志物水平升高与急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）患者预后不良相关，NETs可导致疾病进展。Lin等[62]发现卵泡抑素（follistatin，FST）可通过调控肝前体细胞（liver progenitor cells，LPCs）中激活素-肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factor，HNF） 4α-凝血因子轴，从而影响伴有肝细胞大面积坏死肝衰竭患者的临床结局；此外，卵泡抑素还受到胰高糖素和胰岛素调控，提示代谢在肝衰竭的发病机制中发挥重要作用。

Wen等[63]发现白细胞介素（interleukin，IL）-33可通过IL-33/ST2/5-羟色胺通路促进部分肝切除小鼠肝再生。Fan等[64]发现过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPAR α）可以通过激活YAP-TEAD（Yes-associated protein-transcriptional enhancer factor domain family member）调控肝脏再生及肝脏体积。

（三）生物型人工肝研究

Higashi等[65]将猪肝来源的在去细胞支架上制备的生物工程肝脏，移植给肝功能衰竭的猪，观察到移植28 d，肝功能得到改善，肝脏特异性基因表达上调，为未来制备人类可移植肝提供了实验基础。Liu等[66]通过在体内将成纤维细胞直接重编程为肝细胞，将脾脏转化为类肝样器官，并发挥基本的肝脏功能，提示有可能成为治疗终末期肝病的潜在手段。

六


药物性肝损伤研究进展


作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是临床上肝功能异常的重要病因。2022年，多项关于特定药物肝损伤的流行病学和临床特征的研究发表，如抗癫痫药物肝损伤的流行病学趋势和临床特征[67]、英夫利西单抗（infliximab）肝损伤患者的临床表型、自身免疫特征和皮质类固醇治疗的作用[68]，以及替加环素肝损伤的流行病学及风险因素[69]等。

草药和膳食补充剂（herb and dietary supplement，HDS）导致的药物性肝损伤（HDS-DILI）正在全球范围内快速增加。一项前瞻研究系统报道了2011—2019年间拉丁美洲HDS-DILI的临床特征和结局[70]，8%的DILI患者由各类HDS产品造成，尤其是用于减肥的产品，患者多为女性（66%），典型临床表型为肝细胞损伤型（88%），66%患者伴有黄疸，而且，与无意再暴露相关。该研究同时发现，HDS-DILI的肝损伤更严重，死亡/肝移植风险更高。此结果与美国报道的近20年来药物引起的急性肝衰竭（DI-ALF）成人患者的可疑药物、临床特征和临床结局的长期趋势一致，其中HDS导致的ALF显著增加，而抗生素和其他病因导致的ALF则显著减少[71]。此外，美国药物性肝损伤协作网络（United States Drug Induced Liver Injury Collaborative Network，US-DILIN）今年也报道了减肥产品藤黄果，合并或不合并绿茶，导致肝损伤的临床特点和可能的损伤机制[72]，为进一步制定相关风险防范和临床管理措施提供了依据。

目前指南推荐的因果关系评估（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）量表也存在一定缺陷。为此，美国和西班牙学者发表了基于RUCAM的电子因果关系评估方法（electronic causal relationship assessment method，RECAM）[73]。整体而言，RECAM的诊断效能与RUCAM类似，但与专家意见的总体一致性更好。然而，RECAM在真正转化到临床应用前，尚需设计良好的大样本的前瞻队列验证，该方法是否适用于RUCAM可靠性较低的一些临床场景，如HDS-DILI、伴随基础肝病的DILI、新药临床试验中肝毒性的评价等，尚有待于验证。

一项前瞻性队列研究评估了肝活检在DILI诊断中的价值[74]。结果显示组织学检查结果改变了68%患者的因果关系评分，38%患者的诊断从不太确定变为高度确定，尤其对于伴有胆汁淤积或模棱两可的案例。由此可见，尽管在多数情况下无法仅依靠组织学独立做出DILI的诊断，但组织学检查可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度等信息，对鉴别诊断具有重要价值。

根据现有指南，对3级以上ICI相关肝炎的推荐激素剂量较高（相当于1~2 mg·kg-1·d-1-1甲泼尼龙）。2022年发表的一项回顾性研究，评估了激素剂量对于严重（3级及以上）ICI肝炎结局的影响[75]，该研究认为，初始剂量相当于1 mg·kg-1·d-1-1的甲基强的松龙的疗效与高剂量方案相似，但发生激素相关并发症的风险更低。尽管该研究提供了部分证据，但其结论仍需更大样本、前瞻性研究，甚至是随机对照临床试验证实。此外，该研究并未回答何时应开始激素治疗、疗程需多长等临床关注的实际问题。


七


自身免疫性肝病研究进展


（一）自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）

国内一项1 622例中国患者的meta分析结果提示非人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）位点，分别为2q33.3上CD28/CTLA4/ICOS、3p14.2上SYNPR，是I型AIH的易感基因[76]。AIH的临床诊断多采用简化积分系统综合评估，虽然其敏感度和特异度均较高，但对于不典型患者，其诊断价值明显下降。国内一项研究发现，I型AIH患者血清CD48（sCD48）水平明显高于其他肝脏疾病，并且与肝脏炎症、纤维化程度呈正相关[77]。另一项研究提示，基线和治疗3个月时IgG水平与患者预后明显相关，获得生化学缓解和病理学缓解的患者IgG明显更低[78]。另有研究发现，AIH临床前期：调节性T细胞（Treg细胞）和炎性细胞因子IL-17A异常；临床期和药物治疗期腺苷脱氨酶、维生素D水平异常；缓解期和停药期细胞角蛋白-18死亡标志物m65和DNAse1异常[79]。

2022年国际AIH病理组专家推出AIH病理诊断的专家共识[80]，认为肝脏病理学仍为AIH诊断的"金标准"；其病理特征除经典的汇管区淋巴浆细胞性肝炎为主、伴轻度以上界面炎和/或小叶炎外，新增加了以小叶炎为主（伴或不伴中央小叶坏死时）、同时伴有汇管区淋巴浆细胞性肝炎、界面炎、门静脉区纤维化中至少1项，并排除其他肝病。另外，该共识认为细胞穿入现象和肝细胞玫瑰花节并非AIH特征性病理学表现。

一项关于AIH治疗应答评估标准的meta分析，该标准包含转氨酶（ALT/ AST）水平、IgG水平、肝脏病理分期，结果提示，无应答患者病死率或肝移植率明显高于应答组，不完全应答组病死率或肝移植率明显高于完全应答组[81]。影响AIH预后的多中心回顾性队列研究发现，未接受类固醇治疗，未接受能减少激素用量的其他免疫抑制剂治疗，以及接受高初始剂量激素治疗，是死亡/肝移植的高风险因素[82]。近期美国一项多中心回顾性队列研究提示，患者合并代谢综合征时，AIH的3年生化治愈率明显降低[83]。

关于孕期AIH管理，既往认为孕期AIH处于缓解或稳定状态可停药。但近期研究发现停药后产后复发率高达12%~86%，因此推荐：（1）孕期首诊为肝硬化的患者，建议给予激素治疗，2周后加用硫唑嘌呤，有效者继续治疗；如果硫唑嘌呤不耐受可换巯基嘌呤，应答不佳者可考虑二线或三线药物治疗。（2）孕期首诊为急性重症AIH或急性肝衰竭者，立即给予激素治疗，同时评估肝移植，激素治疗3~7 d无效者应立即进行肝移植评估；激素有效者可继续治疗，并密切评估病情变化。（3）已确诊AIH有妊娠要求的患者，完善孕前检查，评估肝脏疾病严重程度、评估并治疗食管胃静脉曲张，孕前停用吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）至少12周，且生化学缓解至少1年后方可怀孕，孕期应密切监测肝功能。如为稳定型AIH，孕期可继续免疫抑制剂治疗；如病情不稳定，可增加激素剂量以达到生化学缓解，产后继续免疫抑制剂治疗[84]。

AIH患者接受肝移植后复发较常见。近期一项研究提示，肝移植时年龄较轻、移植前服用MMF治疗、受体-供体性别不匹配，是肝移植后AIH复发的独立风险因素，而且复发患者预后较差[85]。

（二）原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）

胆管减少是PBC的常见病理学表现，有研究发现，基线AST/血小板比值、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）>2×ULN以及胆红素异常与胆管减少有关，然而，胆管减少程度与肝纤维化进展并不一致[86]。PBC患者常伴尿路感染，提示大肠杆菌在PBC发病中可能起一定作用。近期研究报道，暴露于大肠杆菌后可释放丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex，PDC）-E2特异性抗体，从而诱发人PDC-E2特异性抗体的产生，提示这可能是PBC发展的第一步[87]。国内一项研究发现，PBC肝内PDC-E2特异性CD8+细胞亚群CD103TRM细胞（CD69+CD103+CD8+）与ALP、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、肝脏炎症、纤维化程度正相关，且与患者UDCA治疗应答相关，提示CD103TRM细胞在PBC疾病进展中可能起重要作用[88]。

我国一项回顾性队列研究对139例单纯抗线粒体抗体2亚型（anti-mitochondrial antibody m2 subtype，AMA-M2）阳性、ALP和GGT均正常故不能确诊为PBC的患者随访了中位值4.6年，结果仅6例（4.3%）发展为PBC，再次提示不能仅靠AMA-M2阳性就诊断PBC[89]。另有一项国内研究提示，115例不典型PBC患者进行肝脏病理学检查，77例（67%）被确诊为PBC，其中21例已经达进展期肝纤维化；IgM>0.773×ULN、年龄>42岁是诊断不典型PBC的可靠指标，且UDCA治疗后IgM水平下降不明显者疾病仍有进展，提示IgM水平可作为不典型PBC预后不佳的风险因素[90]。近期一项研究提示，AMA阴性患者较年轻，但应答率与AMA阳性者无明显差异，且肝脏相关死亡、失代偿事件和肝癌的发生率与AMA阳性者亦无明显差异[91]。一项国际多中心大样本回顾性队列研究提示，振动控制瞬时弹性成像肝脏硬度检测是预测PBC预后重要的独立风险因素，肝脏硬度值8 kPa和15 kPa作为临界值将患者分为低、中、高风险组，可作为临床评估PBC的终点指标[92]。

PBC治疗应答评估标准多在给予UDCA治疗后6~24个月。国内研究者提出了早期应答标准（西安标准）：UDCA治疗1个月后，TBil≤1×ULN，ALP≤2.5×ULN，AST≤2×ULN，采用西安标准可准确区分快速进展人群[93]。

2022年亚太肝病学会关于PBC诊治指南推荐：对于UDCA治疗应答不佳的患者，苯扎贝特/非诺贝特是瘙痒患者的二线药物，奥贝胆酸/苯扎贝特/非诺贝特为无瘙痒患者的二线药物；PBC-AIH患者推荐UDCA基础上给予激素联合/不联合硫唑嘌呤或霉酚酸酯[94]。

前期研究提示，UDCA联合非诺贝特可改善患者GLOBE评分、降低英国胃肠病学会UK-PBC风险评分，有助于改善患者远期预后[95]。但是，对于肝硬化患者，非诺贝特的安全性和有效性尚不明确。国内一项非诺贝特联合UDCA治疗肝硬化期PBC的有效性和安全性回顾性队列研究提示，非诺贝特联合UDCA可进一步改善患者ALP和血脂水平，降低UK-PBC评分，且治疗期间转氨酶、胆红素、肾功能指标维持稳定，总体上是安全有效的[96]。一项非诺贝特联合UDCA治疗应答不佳PBC的荟萃分析提示，非诺贝特联合UDCA明显增加ALP等生化指标复常率[97]。Saroglitazar是一种新型PPAR/双激动剂，II期临床研究提示Saroglitazar 2 mg/d和4mg/d是安全的，可快速有效改善ALP水平[98]，且不增加患者瘙痒症状[99]。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体激动剂，目前已被推荐用于不应答PBC的二线药物，研究提示奥贝胆酸可明显改善患者无肝移植生存率[100]。然而一项研究表明，男性、INR、Child-Pugh评分、MELD评分和胆红素是奥贝胆酸治疗无应答的独立风险因素；基线总胆红素>1.4 mg/dl是预测奥贝胆酸严重不良事件的重要独立风险因素，提示这部分患者应慎用奥贝胆酸[101]。

（三）原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）

近期研究发现，肝内肠源性T细胞并非PSC特有，亦可见于酒精性肝病、代谢相关性肝病和HCV感染性肝炎患者[102]。近期一例PSC合并炎症性肠病患者注射新冠疫苗（moderna mRNA-vaccine）的病例报道，患者注射第1剂新冠疫苗后，转氨酶和胆红素短暂升高，且肝脏组织可见淋巴细胞浸润、界面性肝炎和肝细胞坏死，给予泼尼松和硫唑嘌呤治疗后好转，故建议PSC患者接种新冠疫苗后应常规监测肝功能[103]。

2022年欧洲肝病学会指南推荐：对于大胆管PSC患者，尤其肝硬化患者，建议每半年到1年行超声和/或MRI/磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）监测胆管、胆囊癌；由于糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）准确性较低，不建议CA19-9监测[104]。一项多中心前瞻性队列研究采用每年MRI/MRCP和CA19-9监测PSC并发胆管癌的风险，结果显示队列随访5年仅2%患者（11/512）被确诊并发胆管癌，提示每年进行CA19-9和MRI/MRCP监测对胆管癌的早期发现收效甚微，无法提高患者的长期生存[104]。另一项研究发现胆汁中DNA甲基化可作为早期预测PSC并发肝癌的生物标志物[105]。

2022年欧洲肝病学会指南推荐：UDCA 15~20 mg·kg-1·d-1，不建议更大剂量（ 28~30 mg·kg-1·d-1）应用；对有瘙痒的患者推荐一线药物苯扎贝特（400 mg/d），二线药物利福平（150~300 mg/d），三线药物纳曲酮（12.5~50.0 mg/d）[106]。一项关于免疫调节剂治疗PSC的有效性及安全性荟萃分析提示，基线ALP>420 U/L且AST >80 U/L的患者对免疫调节剂治疗应答较好[107]。黄连素熊去氧胆酸（HTD1801）是黄连素和UDCA的离子盐，可以明显改善PSC患者的ALP水平，具有治疗PSC的潜能[108]，但其临床应用仍需进一步验证。

（四）IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4 related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）

IgG4-SC是一种自身免疫性硬化性胆管炎，多见于老年（60~80岁），男女比例约4∶1，约80%以上同时患有自身免疫性胰腺炎I型，糖皮质激素治疗应答良好。对患者血浆进行代谢组学分析发现，相对于PSC，IgG4-SC患者血浆乳酸、谷氨酰胺、葡萄糖明显升高，而CH3脂蛋白、胆碱和β-羟基丁酸明显减低，提示血浆代谢物可作为鉴别IgG4-SC和PSC的重要分子[109]。另外，根据IgG亚型比值亦可鉴别IgG4-SC、PSC和胆管癌。有研究提示，IgG4/IgG1≥0.087或IgG4/（IgG1+IgG3） ≥ 0.081可协助鉴别IgG4-SC和PSC，而IgG4≥52 mg/dl可协助辨别IgG4-SC和胆管癌[110]。

2022年欧洲肝病学会指南推荐：IgG4-RC一线治疗药物为泼尼松（龙）0.5~0.6 mg·kg-1·d-1，非激素类药物（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯）维持治疗至少3年，复发时可选择利妥昔单抗维持治疗[106]。激素可有效改善患者肝损害、黄疸，且不需要联合胆汁引流相关治疗[111]。日本一项研究发现，IgG4-SC复发率约19.7%，癌症发生率约15%，主要为胰腺癌和胆管癌，复发是发展为癌症的唯一独立风险因素。有研究提示，激素治疗维持IgG4-SC病情稳定、减少复发、可明显降低癌症发生风险[112]。

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（来源：中华肝脏病杂志）


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