APASL 2025丨王文世教授团队揭示丁型肝炎干扰素治疗的影响因素及戊型肝炎的潜在治疗靶点- 大数跨境

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APASL 2025丨王文世教授团队揭示丁型肝炎干扰素治疗的影响因素及戊型肝炎的潜在治疗靶点

国际肝病

2025-04-11

导读：徐州医科大学基础医学院王文世教授团队在丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）方面的两篇最新研究成果入选大会口头报告。

编者按

2025年3月26至30日，第34届亚太肝病学会（APASL）年会在中国北京隆重召开。本次会议，徐州医科大学基础医学院王文世教授团队在丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）方面的两篇最新研究成果入选大会口头报告。

研究一

八种丁型肝炎病毒基因型分离株对干扰素-α治疗应答的多模态表征（大会编号：OP0306）

第一作者：丁奕博，李球棣通讯作者：王文世，郭虹波

慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染会引发最为严重形式的病毒性肝炎。IFN-α2a是目前临床中唯一推荐可用于慢性HDV感染的治疗药物。值得注意的是，人类表达12种IFN-α亚型，对不同病毒表现出不同的抗病毒活性。同时，HDV包含八种基因型，不同基因型病毒在病毒复制、组装等方面差异显著。

本研究中，团队成员丁奕博等系统评估了IFN-α2a和其他IFN-α亚型，对HDV基因型1-8在新发感染、细胞分裂以及静息细胞中的抗病毒效果。研究结果显示，IFN-α2a在新发感染和细胞分裂阶段，对HDV 1-8型分离株均表现出显著但存在基因型差异的抑制效果。然而，静止细胞中HDV对IFN-α2a以及由TLR7/8激动剂刺激后PBMCs产生的干扰素细胞因子混合物均具有抗性。

进一步研究发现，尽管ADAR1 p110和p150均能促进L-HDAg的生成并抑制HDV复制，但仅ADAR1 p150在新发感染和细胞分裂条件下增强了IFN-α的抗HDV作用，而在静止细胞中未观察到该效应。此外，不同的IFN-α亚型在新发感染和细胞分裂阶段展现出不同的抗HDV活性，与它们激活干扰素反应的能力差异有关。其中，IFN-α10、IFN-α2a和IFN-α14展现出最强的抗HDV活性，并均可与bulevirtide协同抑制HDV复制。该研究表明IFN-α对HDV的抗病毒效果受多重因素调控，包括HDV基因型、ADAR1 p150的水平、IFN-α亚型以及HDV不同的生存策略。这些发现为优化基于IFN-α的抗HDV治疗提供了理论依据。

研究二

戊型肝炎病毒ORF1多聚蛋白X结构域通过与RNA依赖性RNA聚合酶复杂的结构域间相互作用促进病毒复制（大会编号：OP0239）

第一作者：丁晓慧通讯作者：王文世，郭虹波

戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）感染是急性病毒性肝炎最常见病因，已成为一个全球性的卫生挑战。目前，除支持性治疗以及利用利巴韦林或聚乙二醇干扰素-α的超说明书用法用药治疗外，还没有经过证实的专门用于治疗戊型肝炎的药物。因此，深入探索HEV复制机制，明确特异性抗病毒靶点，开发针对HEV的高效特异性药物成为当务之急。

团队成员丁晓慧等基于HEV反向遗传系统，采用定点突变技术对HEV生命周期中功能未知的X结构域进行详细研究。利用免疫共沉淀、Swiss Model蛋白结构预测工具及基于GRAMM的蛋白对接分析技术系统的研究X结构域与ORF1多聚蛋白其他功能域之间的相互作用。研究发现，X结构域在HEV复制机制中发挥关键作用。X结构域通过与ORF1多聚蛋白中的RNA依赖性RNA聚合酶复杂的结构域间相互作用促进HEV复制，而不是依赖其经典的ADP-核糖水解酶活性。X结构域与RdRp之间的相互作用在其域间界面上形成了一个“口袋状”空腔（“pocket-like” cavity，PC）结构。X结构域关键氨基酸残基的突变可破坏PC结构，阻断了病毒复制，突出了PC结构在HEV复制中的重要作用，并提示其作为抗HEV治疗的特异性靶点的潜力。

专家介绍

王文世教授
徐州医科大学基础医学院

博士生导师、博士（后）合作导师。入选国家级（青年）人才项目，江苏省级重点人才项目。担任徐州医科大学基础医学一级学科带头人兼病原生物学二级学科带头人、基础医学院副院长、江苏省免疫与代谢重点实验室主任。在荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学获博士学位（病毒性肝炎方向），并先后以博士后和EASL Sheila Sherlock Fellow身份在荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学和德国海德堡大学开展肝炎病毒研究工作。

主要研究方向为病毒性肝炎等重大传染病的基础与转化应用研究，包括乙肝病毒（HBV）与丁肝病毒（HDV）共感染、戊肝病毒（HEV）感染的致病机制、病毒生命周期特征、机体免疫应答与炎症发生发展、病毒进化和传播示踪，从宿主免疫与代谢这一创新角度整合计算机筛选分析与体外生物学实验发掘新型抗病毒药物和靶点。

先后获得欧洲微生物学会联盟（FEMS）科研基金、欧洲肝病学会Sheila Sherlock Fellowship等人才项目资助。共发表SCI收录论文>60篇，其中以通讯（或第一）作者在Journal of Hepatology、Gastroenterology、Hepatology、Trends in Microbiology、JHEP Reports、PNAS、Science Signaling等学术期刊发表SCI论文20余篇。先后获荷兰皇家微生物学会（KNVM）Kiem Award（医学微生物领域），荷兰消化学会（NVGE）年度最佳科研奖（1st Prize NVGE Gastro-intestinal Research Award），欧洲肝病学会（EASL）Best Poster Awards，入选荷兰消化学会官方期刊“DDD NEWS”封面人物，多次获得欧洲肝病学会（EASL）Full Bursary Award。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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