范建高教授漫谈脂肪性肝病再度更名的背景及意义

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与膳食营养过剩相关的慢性代谢应激性肝脏疾病，可从单纯性脂肪肝通过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展为肝硬化和肝细胞癌。营养过剩引起的肥胖和糖脂代谢紊乱是NAFLD的重要危险因素。长期营养过剩和肥胖可诱发脂肪组织功能障碍和代谢紊乱，导致脂肪组织代谢灵活性丧失及其对脂肪蓄积的缓冲能力不足，来自脂肪组织的游离脂肪酸无抑制地大量释放入血并引起慢性代谢应激以及代谢性炎症和脂肪细胞因子分泌异常，从而直接或间接破坏肝脏脂质代谢稳态，导致脂肪肝的发生和发展。本人作为全程参与两次更名的中国专家，给大家分享“为何用了40年的NAFLD和NASH的疾病命名在过去的3年两度更名”，并简单谈谈NAFLD、MAFLD和MASLD的异同以及我们如何应对再更名的机遇和挑战。

上个世纪80年代之前，全球各国工业化和现代化都尚未健全，营养不良和低体重是当时全球重要的公共危害，肥胖和2型糖尿病患者非常少见，但其中确有部分患者因肝酶异常等原因肝活检时发现类似酒精性肝炎的病理改变，临床上亦无法用已知损肝因素来解释。为此，1980年非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病术语首次出现这美国梅奥诊所医生的病例报道中。从科学严谨的角度来看，当初NASH和NAFLD的诊断确实需要排除所有可以导致脂肪性肝病的其他原因。这种排他性的疾病诊断标准极大规范了NAFLD的临床诊疗行为，并保证了NAFLD临床研究学术质量，为此相继被2006年以后中国、亚洲、美国等许多国家和地区肝病学会的脂肪肝诊疗指南所推荐。

然而，随着全球肥胖和糖尿病的流行，代谢心血管领域对胰岛素抵抗和代谢综合征的认识，以及常规影像学检查技术的普及，NAFLD从一种鲜为人知的少见病逐渐变成常见病、高发病，乃至第一大肝脏疾病。并且，酒精滥用在日益增多的肥胖、2型糖尿病患者群体中亦很常见，而慢性乙型肝炎等其他类型肝病患者由于代谢功能障碍而发生脂肪肝的患病率同样在不断增高。既往以排他性诊断标准的疾病术语NAFLD的局限性愈来愈明显，NAFLD的命名没有明确显示代谢功能障碍与脂肪性肝病的因果关联，现已严重影响到脂肪性肝病的筛查、临床诊断与疾病评估以及及时有效的干预和慢病管理。此外，术语中的”alcoholic”(酒精滥用)存在污名化倾向，对广大并不饮酒的脂肪性肝病患者或民族来说不够尊敬。

为此，2009年开始欧美陆续有专家建议将NAFLD更名为metabolic fatty liver disease, metabolic syndrome associated fatty liver disease, obesity associated fatty liver disease等其他名称，但一直未被各大肝病学会所重视。2019年，以澳大利亚和美国学者为首的全球31位NAFLD专家自发组成NAFLD更名小组，通过电子邮件交流和多轮德尔菲调查，大家一致同意对NAFLD进行更名，并建议采用肯定性的疾病诊断标准。67%的专家建议将NAFLD和NASH分别更名为metabolic dysfunction associated fatty liver disease（MAFLD，代谢相关脂肪性肝病）和metabolic dysfunction associated steatohepatitis（MASH，代谢相关脂肪性肝炎）。此项更名的共识意见2020年5月发表在美国胃肠病学会的官方期刊Gastroenterology。鉴于至今仍无临床诊断MASH的无创指标，并且与MAFLD患者不良结局密切相关的肝组织学病变是肝纤维化而非MASH，2020年7月在欧洲肝病学会官方期刊JOH紧接着发布的MAFLD的工作定义建议取消MASH这一沿用至今的独立疾病，建议应用肝脏炎症损伤与肝纤维化的程度来代替有无NASH或MASH的两分法。NAFLD更名为MAFLD以及MAFLD的工作定义迅速得到亚太肝病学会、中华肝病学会、北非和中东肝病学会以及患者权益组织等许多方面的支持。近3年的大量临床流行病学研究和回顾性队列研究都显示MAFLD比NAFLD的工作定义更能预测肝脏和心血管疾病不良结局，内分泌、心血管领域对脂肪性肝病的关注度显著提升，治疗肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的药物在MAFLD患者治疗中的作用和地位攀升。

然而，这种由澳大利亚专家牵头并以民间团体来推进的更名和MAFLD的新定义，受到美国肝脏病研究协会和脂肪性肝炎新药研发企业的极力反对。美国肝病专家同意以共同通信或共同作者身份发表Gastroenterology的更名共识，但不同意JOH所发表的MAFLD的新定义。2020年8月，美国肝病研究协会迅即联合欧洲肝脏协会成立NAFLD更名专家顾问团，通过4轮德尔菲调查、两次线上和线下举办的专题研讨会，并邀请了全球肝脏病学专家、内分泌学专家、儿科专家、患者权益组织等200余位代表的全程或部分参与此项调查，最终在2023年6月24日在欧洲肝病年会上正式对外发布“脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识”，同时在美国、欧洲、拉丁美洲肝脏（病）协会的官方期刊在线全文发表。新共识同样建议肯定性诊断标准，更加强调代谢心血管危险因素在脂肪性肝病发生和发展中的致病作用，只不过还认为英文单词”fatty”同样存在污名化问题，建议将NAFLD更名为“metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）”，并认为NASH很重要，建议将其更名为代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associatedsteatohepatitis，MASH）。此外，将过量饮酒和代谢心血管危险因素并存的脂肪性肝病定义为（metabolic dysfunction and alcohol associated liver disease, Met-ALD），将不能满足MASLD诊断标准的NAFLD更名为隐源性脂肪性肝病（cryptogenic steatotic liver disease）。

如今，欧洲主办的学术期刊已建议作者将论文中的NAFLD换成MASLD，目前已有MASLD研究论著正式发表。然而，名令人奇怪的是，2023年5月美国肝病学会在Hepatology正式发表的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）临床评估和管理实践的指导意见，并没有等到7月份将其更名为MASLD再正式推送，也许这是美国人的大智慧。

面对美国肝病研究协会的挑战以及全球三大肝病学会的联合行动及其MASLD的共识，2023年3月亚太地区肝病研究协会专门成立MAFLD联盟以维护MAFLD更名成果，其官方期刊Hepatology International坚持继续应用MAFLD并在近期组稿MAFLD特刊。本着求同存异和摒弃争议共谋发展的学术精神，我们认为从中文翻译的角度无论是fatty liver disease还是steatostic liver disease都可以翻译成脂肪性肝病，我国即将更新的NAFLD防治指南会取名“代谢相关脂肪性肝病防治指南”，参考国际最新进展并结合中国患者的实际情况以及中文习惯制定脂肪性肝病的相关术语、疾病分型和工作定义。