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编者按：有多项研究表明，无论MSI状态如何，结直肠癌患者存在肝转移时免疫治疗的结果不佳，强调了进一步研究CRC肝转移中驱动免疫治疗失败的特定抵抗机制的必要性。来自美国匹兹堡大学医学院的Nosakhare Ilerhunmwuwa教授发表文章阐述了肝脏免疫抑制性TME的机制以及将来的治疗策略。
Nosakhare Ilerhunmwuwa教授
免疫治疗利用人体的免疫系统识别并攻击癌细胞，通过靶向新抗原——肿瘤细胞上表达的独特标志物，使细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）能够区分肿瘤细胞和正常细胞。高水平的新抗原表达与较高的肿瘤突变负荷相关，可以促进更具免疫原性的肿瘤微环境（TME）。MSI-H/错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌以其高突变表型为特征，通常比pMMR/MSS型CRC对免疫治疗更敏感，后者占病例的95%以上且通常反应较差[1,2]。
标志性研究KEYNOTE-177使美国食品药品监督管理局批准免疫治疗作为dMMR/MSI-H CRC的一线标准治疗，表明抗PD-1药物帕博利珠单抗相比标准化疗显著提高了患者的无进展生存期[3]。然而，该试验的初步分析未根据肝转移情况对结果进行分层，而肝转移目前被认为会显著影响免疫治疗的反应率。
肝转移对免疫治疗疗效的影响
已发表的研究提示，即使对于dMMR/MSI-H型CRC，肝转移的存在也可能降低免疫治疗的有效性。一项法国回顾性研究评估了接受一线免疫治疗的dMMR/MSI-H型CRC患者，发现伴和不伴肝转移的患者结果存在显著差异。与没有肝转移的患者相比，有肝转移的患者完全缓解率明显更低（30% vs. 70%），中位无进展生存期更短（2.0个月vs.超过60个月）[4]。
REGONIVO研究——一项评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于pMMR/MSS CRC的Ⅰb期试验——显示，伴有肝转移的患者客观缓解率（ORR）明显更低（8.3%），而无肝转移的患者为63.6%[5]。同样，一项在dMMR/MSI-H和pMMR/MSS CRC中研究度伐利尤单抗和曲美木单抗的随机Ⅱ期试验的二次分析显示，伴有肝转移的患者结果更差[6]。此外，一项评估botensilimab（一种改良的抗CTLA-4药物）和balstilimab联合用于pMMR/MSS CRC的Ⅰ期试验报告，伴有肝转移的患者中没有客观缓解，而无肝转移的患者实现了22%的ORR[7]。其他评估类似免疫治疗组合的试验中也可一致观察到这种在CRC肝转移患者中有限或无反应的模式[8,9]。
这些发现共同强调了mCRC的一个重大挑战：无论MSI状态如何，肝转移存在时免疫治疗的结果仍然不佳，强调了进一步研究CRC肝转移中驱动免疫治疗失败的特定抵抗机制的必要性。
肝脏中的免疫抑制性TME
肝脏TME独特的免疫抑制特性专用于维持免疫耐受。然而，这可能无意中抑制抗肿瘤免疫反应并显著限制免疫治疗的疗效。对于识别和消除肿瘤细胞至关重要的CTLs，在肝脏TME中特别受影响（图1）。
图1.CRC伴肝转移时肝脏TME中免疫治疗耐药机制
多种免疫成分导致这种免疫抑制状态。例如，髓样抑制性细胞释放一氧化氮、活性氧和VEGF，并招募调节性T细胞，抑制CTL活性[10]。同样，M2型肿瘤相关巨噬细胞释放如PD-L1、PD-L2、B7-H4和VEGF等分子，导致CTL抑制、功能障碍和耗竭[11]。Fas阳性的CTLs通常会诱导肿瘤细胞死亡，但与肝脏中Fas配体阳性的巨噬细胞相互作用后可能发生凋亡[12]。
其他因素如LAG-3、FGL-1和脂多糖（LPS）进一步抑制肝转移中的免疫活性。LAG-3在肝转移的CTLs中高度表达，阻碍CTL功能。FGL-1由癌细胞和肝细胞产生，减少CTL浸润，而LPS激活Toll样受体4，促进免疫抑制信号传导和肿瘤生长[13-15]。肝脏TME的这些特征共同创造了一个免疫学上“冷”且不利的环境，使得免疫治疗需要新的方法来克服肝转移患者的这一障碍。
治疗策略和未来方向
肝脏TME对CRC伴肝转移的免疫治疗疗效构成重大障碍。因此，人们越来越有兴趣将免疫治疗与能够调节这种独特微环境的药物联合使用。Ⅱ期CheckMate-142试验评估了纳武利尤单抗和雷拉利单抗（抗LAG-3）联合治疗既往接受过治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者的效果。值得注意的是，该研究显示肝转移患者的ORR为39%——高于既往报告的缓解率——这表明LAG-3抑制可能增强该环境下免疫治疗的有效性[16]。
CAMILLA试验的CRC队列评估了卡博替尼（一种多激酶抑制剂，靶向VEGFR2、MET和TAM激酶）与度伐利尤单抗联合用于pMMR/MSS CRC患者的效果。试验实现了27.6%的ORR，包括肝转移患者的反应[17]。该试验推动了Ⅲ期STELLAR-303试验的启动，以更大规模验证这些发现，使用阿替利珠单抗联合新型多激酶抑制剂zancalintib，不仅靶向MET和VEGFR2，还抑制更广泛的TAM激酶，包括TYRO3以及AXL和MER[18]。这些研究共同强调了靶向肝脏TME以提高CRC伴肝转移患者免疫治疗结果的潜力。
除了这些联合方法外，创新策略如嵌合抗原受体T细胞疗法、双特异性T细胞接合器、肿瘤浸润淋巴细胞疗法和溶瘤病毒正在积极研究中。这些疗法旨在通过多种机制增强免疫激活和肿瘤特异性，为克服CRC中肝转移诱导的耐药性提供了有前景的未来途径[19]。
尽管免疫治疗彻底改变了dMMR/MSI-H mCRC的治疗，但肝转移仍然是主要障碍，降低了dMMR/MSI-H和pMMR/MSS亚型的反应。深入理解肝脏TME中的免疫抑制机制以及开发新型治疗策略至关重要。推进这一知识将是优化免疫治疗和改善CRC伴肝转移患者结局的关键。
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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