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鲁凤民教授：反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制

鲁凤民教授：反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制 国际肝病
2023-05-07
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李德瑶，陆丹娟，鲁凤民. 反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制[J]. 中华肝脏病杂志，2023，31(2): 192-197. DOI: 10.3760/cma.j.cn 501113-20221127-00577.

摘  要


近期报道的靶向乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）转录本保守区的反义寡核苷酸（ASO）药物I期和II期临床试验结果令人振奋。特别是在 Bepirovirsen（GSK3228836）的IIb期临床试验报告中，9%~10% 的低基线血清HBsAg（>100 IU/ml和<3 000 IU/ml）患者在 Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。而其他通过偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物，如ALG-020572（Aligos）、RO7062931（Roche）和GSK3389404（GSK）等，都未能充分降低患者血清HBsAg的水平。在临床试验中使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失的Bepirovirse（GSK3228836），用药后其在患者不同组织的分布分析结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织，最终进入肝细胞的则更少。此外，考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平较低，我们怀疑该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本，而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等，最终通过刺激和激活宿主免疫，攻击被感染的肝细胞，使得大多数患者的血清HBsAg下降，甚至小部分基线HBsAg水平较低的患者达到 HBsAg阴转。而报道的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。本文在系统阐述ASOs的发现与作用机制的基础上，讨论分析了ASOs在慢性乙型肝炎功能性治愈中的潜在价值及所面临的挑战。
全球约有2.96亿慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者[1]，每年有超过80万人死于HBV相关肝病，因此慢性HBV感染仍是全球持续关注的重大公共健康问题之一。目前，临床上应用的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗药物核苷（酸）类似物[necleos(t) ide analogues，NAs]和聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，Peg - IFN）均不能直接作用于HBV的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）以清除HBV复制的源头，无法有效治愈CHB[2]。因此，亟需研发靶向HBV感染复制周期不同阶段，及促进宿主抗HBV免疫的新型药物，以提高CHB的临床治愈。

HBV的基因组为3.2 kb长的部分双链松弛环状DNA（relaxed circular DNA，rcDNA），其在感染肝细胞核内被修复形成cccDNA[3-5]，并转录出包括前基因组RNA（pre-genomic RNA，pgRNA）在内的全部5种转录本[6]。此外，来自整合的HBV DNA片段则多保留了完整的S基因及羧基端缺失的X基因转录表达系统，是长期接受抗病毒治疗的HBeAg阳性患者及多数 HBeAg阴性患者血清HBsAg的主要来源[7]。因此普遍认为，要获得以血清HBsAg阴转为主要指标的临床治愈，我们不仅要清除或转录沉默cccDNA，还要清除带有HBV DNA整合片段、能够表达HBsAg的肝细胞。对于后者，抑制病毒复制的直接抗病毒药物并无作用。

由于HBV各病毒蛋白的编码序列在cccDNA基因组上相互重叠，病毒所有的 RNA转录本均有着共同的3’端序列。一直以来，人们在不断尝试通过靶向病毒cccDNA转录本及整合HBV DNA转录本共有的3’末端序列的小干扰RNA（short interfering RNAs，siRNAs）或反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides，ASOs）等小核苷酸药物，来抑制包括HBsAg 在内的病毒蛋白表达并进而抑制病毒复制。其中在近期完成的IIb期临床试验中，对血清HBsAg低水平的CHB患者每周皮下注射300 mg的ASO候选药物 Bepirovirsen，不仅观察到了患者血清HBV DNA降低，单独用药或联合NAs治疗24周，可分别使约10%和9%的患者发生血清HBsAg阴转，并在随后半年的随访中持续保持阴性[8]。尽管一些临床试验结果提示ASO为CHB患者的临床治愈（功能性治愈）带来了希望，但从现有有限的试验数据看，其使患者血清HBsAg阴转的具体机制尚不能完全确定。本文将在系统阐述ASOs 的发现及已知作用机制的基础上，讨论其使部分CHB患者血清HBsAg阴转所涉及的可能机制，并对其在未来以临床治愈为目的的临床试验设计中应注意的问题提出建议。

01



ASOs的发现、作用机制及改进优化


1978年，Zamecnik和Stephenson首次利用一段与Rous肉瘤病毒35S RNA序列互补的反义DNA寡核苷酸链，在体外成功地抑制了该病毒的复制，从而开启了ASO治疗人类疾病的研究进程[9]。机制上，ASOs除了通过同源互补直接结合并降解靶mRNA（图1A）外，靶向AUG起始位点（图1B）或与RNA非翻译区高亲和力互补结合的ASOs，可通过空间位阻效应阻止核糖体的结合、滑动和蛋白质多肽的翻译（图1C）。此外，ASOs还可以与pre-mRNA的剪接位点结合，改变成熟mRNA的外显子构成（图1D）。ASOs抑制蛋白质翻译机制的复杂多样性，极大地开拓了ASOs可治疗疾病的范围[10]。


第一代合成的ASOs通常含有16～30个核苷酸，可通过碱基互补特异性结合靶mRNA形成DNA/RNA杂合链，从而引起核糖核酸酶H（RNase H）介导的mRNA转录本降解，导致蛋白翻译减少。但由于其自身降解过快，往往无法在细胞内形成抑制靶基因表达的有效浓度，致使第一代ASOs药物在临床试验中大多未能达到治疗终点。自20世纪90年代初以来，一系列带有化学修饰的ASOs被陆续开发出来。其中核糖的2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-O-氨基丙基（2'-O-AP）和2'-氟修饰等2位修饰取代基可影响ASOs的分子构象，提高其与RNA靶标的结合亲和力。而硫代磷酸酯骨架的使用则大大提高了ASOs对核酸酶的抗性，并增强了其与血清蛋白结合的能力，延长了ASOs在血清中的半衰期。与未修饰的第一代ASOs相比，这些修饰不仅显著增强了第二代ASOs的药理性能，同时也显著降低了其免疫刺激活性。第三代ASOs则更广泛地改变了ASOs化学性质，以进一步增强给药后的稳定性和效力，同时提高了对靶标的亲和力和细胞的靶向性[10]。

1998年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了第一款用于治疗巨细胞病毒诱导的脉络膜视网膜炎的ASOs药物临床上市，引发了人们对ASOs药物的高度期望[11]。截至目前，FDA已批准多种ASOs分别用于治疗急性肝卟啉症[12]、高胆固醇血症[13]、成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病[14]和原发性高草酸尿症1型[15]等遗传性疾病及罕见病。此外，ASOs也自然成了CHB治疗新药研发的热点。迄今为止已有GSK3228836/Bepirovirse（GSK）、GSK3389404（GSK）、RO7062931（Roche）和ALG-020572（Aligos）4种不同的ASOs进入了临床试验。其中，Bepirovirsen（GSK3228836）已进入II 期临床试验，而Aligo-020572的I期临床试验因安全性问题而被停止。

02



ASOs用于CHB抗病毒治疗的已知可能机制

前面提到，HBV基因组具有重叠的开放阅读框，其转录形成的5种HBV mRNA具有相同的3’末端，理论上靶向单个共有目的序列的ASOs能够同时抑制HBV所有病毒蛋白的翻译[6]。即ASOs进入感染的肝细胞后，既可与cccDNA转录产生的HBV RNA结合，也可与整合来源的转录本结合，在有效抑制病毒抗原翻译的同时，也抑制了pgRNA的逆转录，使感染肝细胞外泌的 Dane颗粒、RNA样病毒颗粒、裸衣壳、亚病毒颗粒及HBeAg全部减少，有效降低包括血清HBsAg在内的所有病毒学指标（图2A）。这在Billioud等[16]的细胞实验和体外动物实验中得到了证明，靶向HBV高度保守X区序列的ASOs可有效抑制肝细胞内HBV RNA及上清或血清中HBsAg、HBeAg、HBV DNA的表达。不仅如此，理论上讲，ASOs在有效地抑制主要病毒抗原HBsAg和HBeAg的表达后，还可使宿主功能耗竭的HBV特异性免疫得以恢复[17]；并且，ASOs可抑制病毒蛋白HBx的表达，进而解除其与DDB1配合对染色体结构维持复合物SMC5/6的降解，提高感染肝细胞胞内SMC5/6复合物的稳定性，使cccDNA转录沉默[18]。

03



从临床试验结果看CHB患者ASOs抗病毒治疗的策略及挑战


Bepirovirsen的结合位点选择在了X与Pol蛋白ORF重叠区的共有序列（GCACTTCGCTTCACCTCTGC）上，可靶向包括pgRNA及整合HBV DNA转录本在内的所有HBV转录本[19]。在先后完成该药的I期和IIa期临床试验后[20]，Yuen等人在《新英格兰医学杂志》发表了Bepirovirsen的IIb期临床试验（NCT04449029）的结果[8]。该IIb期临床试验在没有启动其他新治疗的情况下，以治疗结束24周后HBsAg和HBV DNA水平持续低于检测下限为主要治疗终点。研究显示：在接受NAs治疗（n=68）并每周注射300 mg Bepirovirsen的患者中，有6例患者（9%）达到了主要结局；而未接受NAs治疗的患者（n=70）中7例患者（10%）达到了主要结局。在此前的IIa试验中作者就已经注意到，相较于基线时的水平，初治患者在分别接受150 mg或300 mg Bepirovirsen治疗4周后的血清HBV DNA分别下降0.38 log10 IU/ml和1.66 log10 IU/ml，这种剂量依赖性也表现在HBsAg水平的下降上。此外，在皮下注射六针剂300 mg Bepirovirsen治疗时长为四周的IIa实验中，持续接受NAs治疗组患者的血清HBsAg水平相较于基线降低1.99 log10 IU/ml，大于未接受NAs治疗初治患者的1.56 log10 IU/ml的降低幅度。上述短疗程时联用NAs表现出较单用Bepirovirsen更强降低血清HBsAg水平的现象提示，至少部分患者在入组时仍有来自cccDNA的HBsAg蛋白表达，NAs可能通过抑制病毒DNA复制间接减少了cccDNA池。此外，对比IIa临床试验结果不难发现，IIb试验中更长时间的Bepirovirsen连续治疗（24周）才有一定比例的临床治愈发生，且主要见于HBsAg基线水平低的患者（<3 000 IU/ml）。这是否提示选择更低HBsAg的优势人群并进一步延长治疗时间，可能更利于患者HBV特异性免疫功能的恢复和更高的血清HBsAg阴转率？这一点值得未来探究。

在递送方面，有研究者关注到全身给药后，ASOs主要分布在肝、肾、脂肪细胞、脾脏和骨髓中[21]。且即便是已经进入了肝组织，也仅有少量能被肝细胞摄取，超过70%的ASOs反而是分布到了肝脏非实质细胞如库普弗（Kupffer）细胞和内皮细胞中[22]。为提高肝细胞靶向性、减少ASOs的血小板减少和肾损伤等肝外毒性，有人利用肝细胞膜上广泛特异地表达去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的特征，尝试将其配体N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联到ASOs上[23]。然而，在后期的IIa期临床试验（NCT03020745）中，尽管偶联修饰了3个GalNAc基团的Bepirovirsen（GSK3389404）进入肝细胞的比例明显提高，但其降低患者血清HBsAg水平的作用显著减弱，且即便是有所降低，其在停药后也往往会回升至基线水平[24-25]。同 GSK3389404类似，Roche开发的另外一款偶联有3个GalNAc基团的靶向 HBV RNA 3’端高度保守共有序列的ASOs药物RO7062931的I期临床试验（NCT03038113）中，也仅有一名患者的HBsAg水平下降大于1 log10 IU/ml[26]。目前，对于这种提高肝细胞靶向性后对HBsAg抑制作用反而减弱的机制尚不清楚。此前，曾有ALIGOS公司研发的另一GalNAc偶联的靶向 HBsAg编码区的ASOs药物ALG-020572[27]因I期临床试验中有患者出现丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）显著升高被提前停止[28]。研发者后续的分析发现，在ALT异常升高患者的肝脏中并未检测到GalNA偶联的ALG-020572。考虑到ALG-020572在到达肝脏时已经被分解成为了无GalNAc偶联的短核苷酸，我们或许可以推测：丢失GalNAc后的ASOs可能主要进入并激活了Kupffer细胞等肝脏非实质细胞，导致非特异性免疫的过度激活和继发肝脏炎症损伤及ALT异常升高。研发者观察到的ALT与血清HBsAg下降的非关联性[27]或许为该推测提供了间接的实验证据。

反观缺乏肝细胞靶向性但出现患者血清HBsAg消失或水平下降的 Bepirovirsen，不仅进入肝细胞的ASOs甚少，而且即便其进入肝组织也主要分布于包括Kupffer细胞在内的肝非实质细胞中。由此以来，又有多少 ASOs会进入感染肝细胞或整合有HBV DNA的肝细胞呢？那么，Bepirovirsen治疗带来的患者血清HBsAg水平的下降，又会有多少是反义寡核苷酸通过与病毒mRNA结合直接阻止S基因的表达所致呢？我们推测，除了前面提到的在mRNA水平靶向抑制病毒蛋白的表达，ASOs作为一种免疫调节剂通过适度地刺激激活肝组织局部非特异性的免疫和续发的感染、整合肝细胞清除，可能是Bepirovirsen更为重要的抗HBV作用机制。与之一致，在 Bepirovirse的IIa临床试验中，研发者的确看到了患者血清HBsAg的下降与其ALT的升高相关[19]。与我们的推测一致，Vaillant等认为Bepirovirsen 序列中包括有一个暴露出来的II类CpG motif，可以激活Toll样受体9（TLR9），进而刺激肝脏非实质细胞的固有免疫反应，清除HBsAg[29]。此外的确也有研究发现，Bepirovirsen可激活TLR8，并明显诱导下游细胞因子IL12B、IFNγ和IL-1Ra的表达，但偶联了GalNAc后的GSK3389404的诱导上述细胞因子的作用明显减弱[30]。考虑到患者在接受Bepirovirsen后较高的ALT异常升高发生率，不难推测这些细胞因子的激活或许与更高的感染肝细胞的清除有关（图2B）。由于伴发有血清HBsAg水平的下降，此时的ALT升高可能是一种“好的”升高[31]。


04



ASOs的疗效判定及其在CHB患者功能性治愈的临床应用前景


临床治愈被认为是CHB患者抗病毒治疗可实现的理想终点。但由于肝组织中能够表达HBsAg的HBV DNA整合片段的广泛存在[32]，即使是患者肝组织内的cccDNA已被有效清除或转录沉默，其血清HBsAg仍难以阴转。理论上，通过作用靶序列选择，ASOs可以识别降解包括HBV DNA整合片段来源在内所有病毒转录本RNA，或抑制其翻译，并最终使包括血清HBsAg在内的所有病毒学指标降低或消失，但这并不一定代表cccDNA的清除或转录沉默[33]。对于ASO等RNA干扰类药物，临床试验中应充分考虑停止给药后的病毒学反弹可能。

在长期的慢性HBV感染过程中，HBeAg和HBsAg的持续表达及分泌可抑制宿主免疫细胞的活性，导致HBV特异性CD8+T细胞功能受抑[17]。或许是由于血清中高水平HBsAg所带来的较强免疫抑制作用，单用Toll样受体激动剂在基线HBsAg水平较高的患者中往往难以观察到理想的HBsAg水平下降[34]。这提示通过抑制HBsAg的表达以有效激活宿主特异性抗病毒免疫特别是抗HBs特异性的细胞免疫，可能是实现CHB功能性治愈所必需的[35]。考虑到ASOs可有效降低包括HBsAg在内的病毒蛋白表达，在一定程度上解除 CHB患者的免疫抑制状态。因此，在未来的抗病毒临床实践中应考虑发挥 ASO的干扰病毒蛋白表达和免疫调节的双重作用，在加速cccDNA耗竭、降低血清病毒抗原水平以解除CHB患者免疫抑制状态的同时，激活宿主HBV特异性抗病毒免疫，加速清除感染肝细胞和表达整合来源HBsAg的肝细胞，实现CHB的功能性治愈。

总   结


从现有研究结果看，Bepirovirsen治疗24周发生HBsAg阴转的CHB患者多见于血清HBsAg水平较低（＜3 000 IU/ml）的患者，与我们既往提出的 NAs经治患者临床治愈优势人群（血清HBsAg＜1 500 IU/ml）较为接近[36]。未来将ASO与NA类药物及其它类型的免疫调节剂联合应用，或可使更多的CHB患者实现临床治愈。此外，尽管不断创新与优化的生物、化学修饰增加了ASOs的靶向性与药效的同时，也提升了其安全性，但Bepirovirsen和其他ASOs的作用机制目前仍未完全阐明。加之慢性HBV感染疾病进程复杂，未来亟需开展更多的基础和临床研究，以提高对这种新型治疗药物作用机制的理解。

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（来源：中华肝脏病杂志）

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