DDW2023丨三联疗法为“新癌王”胆管癌带来巨大希望！

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此前多项研究已经证实了癌症相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤微环境（TME）在CCA耐药性中的作用。有学者提出，胆管癌中的致密基质会导致抗癌免疫监测无效。因此，在这项研究中，研究者假设C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）抑制剂可以抑制基质，并允许蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，BTZ）通过免疫监测使胆管癌细胞对破坏敏感，并经检查点抑制剂被增强。

为了模拟上皮癌细胞与TME之间的相互作用，研究者建立了复杂的患者源性类器官（cPDO），其中包括癌细胞和CAF。CAFs是从与匹配的上皮癌细胞相同的肿瘤中获得。将上皮PDO（ePDO，仅包含上皮癌细胞）与匹配的cPDO进行对比，以确定耐药途径。对于体内研究，研究者使用了患者来源的CCA异种移植（PDX）小鼠模型，以及免疫功能正常的小鼠CCA模型。为了使BTZ具有持续作用，研究者特别设计了一种缓释制剂。

结果显示，cPDO对BTZ的抗性明显高于ePDO。从机制上看，这种耐药性与cPDO基质成分中CXCR4的过度表达密切相关。之后，研究者发现CXCR4抑制剂可以在PDX小鼠模型和免疫功能正常的异种移植CCA小鼠模型中逆转体内对BTZ的耐药性。此外，研究还发现，CXCR4抑制可使BTZ增强CCA对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗的敏感性。

这项研究首次报道了由TME诱导体内抗性的体外类器官模型。CCA中BTZ抗性的机制之一是CXCR4介导。值得一提的是，该项研究发现CXCR4抑制剂允许BTZ增强CCA对抗-PD1治疗的敏感性。这种新型癌症/基质/免疫三联疗法给治疗最致命的癌症之一胆管癌带来了巨大的希望。未来需要进一步的研究来评估这种疗法的转化潜力。

原文链接：Ling Li. A novel combination treatment including bortezomib, CXCR4 inhibiton and check point inhibition is effective in cholangiocarcinoma in vivo.DDW ePoster Library. Tu1558.