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胆道系统恶性肿瘤是一类具有高度异质性的消化系统肿瘤，其中，肝外胆管癌和胆囊癌构成了胆道肿瘤的主体部分。与肝内胆管癌相比，肝外胆管癌和胆囊癌在分子特征、临床行为和治疗反应方面均表现出显著差异。尤其是，肝外胆管癌与胆囊癌患者术后复发率高、生存预后差。尽管，近年来靶向治疗和免疫治疗在多种实体瘤中取得了突破性进展，但针对可切除肝外胆管癌和胆囊癌患者的有效辅助治疗手段仍然十分有限，这一临床困境亟待解决。
在这一背景下，由中山大学附属第一医院团队领衔开展的ACCORD研究为这一领域带来了重要突破。近日，这项研究成果发表于国际著名医学期刊JAMA Oncology。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和同步放疗作为辅助治疗的三联方案，较单纯观察可显著提高患者生存率，3年总生存率近乎观察组2倍（58.2% vs. 30.5%），3年无复发生存率是观察组的2.3倍（40.3% vs. 17.2%），且安全性良好。
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这项随机临床试验评估了卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和同步放疗在可切除肝外胆管癌和胆囊癌患者中的安全性与疗效。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括无复发生存期和不良事件（AEs）。
研究共纳入93例经病理确诊的肝外胆管癌或胆囊癌患者（中位年龄62岁；女性占52%），均为接受根治性切除术后的pT2～4或N1M0分期患者。按1:1随机分配至：联合治疗组（N=46），接受每3周静脉注射200 mg卡瑞利珠单抗，同步口服卡培他滨（1330 mg/m²，每日2次）联合放疗（淋巴结区45 Gy/25次，瘤床区52.5~55.0 Gy）。观察组（N=47）：不进行抗癌治疗，仅复发后干预。中位随访时间为36个月。结果显示，该辅助三联方案显著改善了患者的预后：
联合治疗组的OS显著改善。联合治疗组 vs. 观察组的3年OS率分别为58.2% vs. 30.5%，（风险比HR=0.43，P=0.004）。
联合治疗组的中位无复发生存期（RFS）显著延长。联合治疗组 vs. 观察组的RFS分别为26个月 vs. 13个月，（HR=0.46，P<0.001），3年RFS率分别为40.3% vs. 17.2%。
安全性方面，未观察到治疗相关死亡事件。联合治疗组最常见的3~4级严重不良事件（AE）包括贫血（15%）、放射性皮炎（11%）、恶心（11%）和手足综合征（4%）；观察组则为贫血（4%）、乏力（4%）和中性粒细胞减少（4%）。
亚组分析显示，与胆囊癌患者相比，肝外胆管癌患者，以及美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分且肿瘤直径≤5厘米的患者，从联合治疗方案中获益的可能性更大。
小结
胆道系统恶性肿瘤的治疗近年来虽取得一定进展，但肝外胆管癌和胆囊癌患者的术后辅助治疗仍是临床面临的重大挑战。ACCORD研究有望为这类患者带来了新的希望。研究表明，在根治性手术后采用卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和同步放疗的三联辅助治疗方案，可显著改善患者的长期生存结局，3年总生存率和无复发生存率分别提升至观察组的2倍和2.3倍，且安全性特征良好。此外，亚组分析显示对于肝外胆管癌、ECOG评分为0分且肿瘤≤5cm的患者群体可能获益更为显著，进一步提示我们需要采取个体化治疗策略，针对不同临床特征的患者实施精准干预。
同时，研究也存在一定的局限性。首先，该研究仅在中国患者群体中开展，由于胆道肿瘤的流行病学特征和分子生物学特性存在地域差异，其结论在西方人群中的适用性尚待验证。其次，尽管研究达到了预设的2年随访期，但两组患者的生存率均优于预期，导致观察到的终点事件数量少于统计学假设，这可能影响结果的精确性。此外，开放标签的研究设计可能引入评估偏倚，而三联治疗方案中各组分（免疫治疗、化疗和放疗）的独立贡献度也难以准确区分，这些因素都可能对疗效评估产生混杂影响。
未来，随着对胆道肿瘤分子特征认识的不断深入，基于精准医学的个体化治疗策略将成为发展方向。此外，优化治疗方案（如调整放疗剂量、探索新型免疫治疗药物组合）以及开展真实世界研究评估长期疗效和安全性，都将为改善胆道恶性肿瘤患者的预后提供新的机遇。
参考文献：Han Xiao, et al. JAMA Oncology. 2025 Jul.
（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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