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基本信息
Innovations in 3D Bioprinting and Biomaterials for Liver Tissue Engineering: Paving the Way for Tissue-Engineered Liver
3D 生物打印与生物材料在肝脏组织工程中的创新：推动组织工程化肝脏的未来
作者：
Qi Wang, Yutian Feng, Anqi Wang, Yuelei Hu, Yannan Cao, Jingjing Zheng, Yinpeng Le, Juan Liu*
* 通讯作者
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772947824000057
如何引用：
Wang Q, Feng Y, Wang A, et al. Innovations in 3D bioprinting and biomaterials for liver tissue engineering: Paving the way for tissue-engineered liver. iLIVER, 2024, 3(1). https://doi.org/10.1016/j.iliver.2024.100080
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关键词
Tissue engineered liver; Natural-based biomaterials; Synthetic biomaterials; Crosslinking; 3D bioprinting
组织工程化肝脏；天然基生物材料；合成生物材料；交联；三维生物打印
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导读
肝脏是维持内环境稳态的核心器官，肝脏组织工程通过体外构建仿生模型，为疾病研究、药物筛选及细胞治疗提供平台。三维生物打印作为关键工具，依托功能性生物材料为细胞营造接近真实的微环境。理想材料需具备良好的生物相容性、机械强度、柔韧性和可调控的降解性。肝脏去细胞外基质因其生物活性和低免疫原性成为重要选择。与此同时，材料的交联方式显著影响打印结构的强度、理化特性及细胞行为。本文聚焦生物材料在组织工程肝脏中的应用，探讨天然基与合成材料及交联方法，以期提升体外肝脏模型的仿真度，推动组织工程化肝脏的发展。
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研究背景
肝脏是维持机体内环境稳态的核心器官，在代谢调控、解毒及凝血等过程中发挥关键作用。严重肝病如肝硬化和终末期肝衰竭危及生命，而肝移植受限于供体短缺和免疫排斥，难以普及。肝脏组织工程因此受到广泛关注，其旨在通过细胞与生物材料构建仿生模型，用于疾病研究、药物筛选及细胞治疗。三维生物打印作为肝脏组织工程的重要技术，能精准沉积细胞与基质，构建复杂结构。其中，生物材料选择是核心环节。天然基材料具备良好生物活性但力学性能不足；合成材料则具有优异可加工性却缺乏细胞识别信号。因此，二者结合并辅以交联策略成为研究重点。去细胞化肝脏基质因保留生物活性成分而被视为理想选择，但其免疫原性、可打印性及稳定性仍存挑战。综上，如何实现兼顾力学性能、生物功能和可打印性，真实再现肝脏复杂结构与功能，仍是组织工程化肝脏走向临床应用的关键难题。
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文章亮点
本研究系统综述了三维生物打印与功能性生物材料在肝脏组织工程中的最新进展，重点突出了天然基与合成材料的特性、优势及局限性，并深入探讨了交联策略对打印结构稳定性和细胞行为的影响。文章的主要亮点在于：其一，全面梳理了多类天然材料（如胶原、纤维蛋白、明胶及去细胞化肝脏基质）和合成高分子（如PLA、PLGA、PCL、PEG等）的应用实例，揭示不同材料在生物相容性、力学性能和加工可控性方面的互补性；其二，强调了去细胞化肝脏基质（dECM）的独特优势，指出其在重建仿生微环境中的潜力，同时明确提出其免疫原性、可打印性与结构稳定性仍是亟待优化的关键问题；其三，系统总结了多种交联方式，包括物理、化学、酶促及可控温度交联，并阐明了其对材料力学特性、细胞活性及长期稳定性的深远影响。
图1. 生物材料、细胞、技术与肝脏组织工程的应用示意图。
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研究结果及结论
（1） 天然基生物材料在肝脏组织工程中的应用
文章系统总结了胶原、纤维蛋白、明胶/GelMA、弹性蛋白、层粘连蛋白、丝蛋白等天然材料的研究进展。这些材料具有良好的生物活性和细胞相容性，能够支持肝细胞的黏附、增殖和分化。其中，去细胞化肝脏基质因保留了丰富的细胞外基质成分和空间结构，被认为最接近天然肝脏微环境。天然材料的主要不足在于机械强度低、热稳定性差、降解速率不可控，因此常需要与合成材料结合或通过交联方式改性，以提升其可打印性和结构稳定性。
图2. 天然基生物材料在肝脏组织工程中的应用。
（2）合成生物材料的优势与挑战
合成高分子如PLA、PLGA、PCL、PEG、PVA及聚氨酯等在肝脏组织工程中应用广泛。它们具有优异的机械强度、可加工性和可控的降解性能，可通过分子结构调控实现力学和理化特性优化。然而，这类材料缺乏天然基质的生物识别信号，不利于细胞黏附和功能维持。研究指出，通过表面修饰（如胶原涂层、糖基化修饰）、与天然材料复合，或构建多组分生物墨水，可在一定程度上弥补生物活性的不足，从而增强肝细胞在合成材料支架中的功能表现。
图3. 合成材料在肝脏组织工程中的应用。
（3）生物材料交联策略对结构与功能的影响
交联是三维生物打印过程中决定打印结构稳定性与功能性的关键环节。文章梳理了物理交联（离子、静电作用）、化学交联（光交联、温控交联）和酶促交联等方法。不同交联方式直接影响水凝胶的力学强度、孔隙结构及细胞活性。例如，Ca²⁺离子交联适用于藻酸盐，但可能导致细胞毒性；光交联（如GelMA-UV）具备空间和时间可控性，但需避免紫外伤害；酶促交联条件温和，更适合长期培养。优化交联方法有助于实现高保真度的打印和长期稳定的功能维持。
图4. 生物材料交联策略。
（4）多组分生物墨水与仿生肝脏构建
研究指出，单一材料难以兼顾可打印性、力学性能与生物功能，多组分生物墨水成为趋势。天然与合成材料的复合不仅能提升支架力学强度和稳定性，还可为细胞提供丰富的黏附和信号分子。尤其是dECM与合成高分子的融合，能够同时实现仿生微环境和结构稳定性。通过优化生物墨水配方并结合先进打印工艺，已有研究成功构建出具有肝小叶样结构和血管化通道的模型，显著提升了肝细胞的长期存活率和代谢功能。
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作者及研究团队简介
通讯作者
柳娟
北京清华长庚医院肝胆胰中心副研究员，北京市科协2023—2025年度青年人才托举工程被托举人、北京市优秀青年人才。主持承担国家重点研发专项课题、国家自然科学基金（3项）、北京市自然科学基金等。主要从事生物材料与类器官组织工程、肝脏微环境解析和糖脂代谢领域研究工作，成果发表于Sci. Adv.、Signal Transduct Target Ther.、 Matter等国际权威期刊。2022年作为主要完成人获北京市自然科学技术奖一等奖，担任北京慢性病防治与健康教育研究会成果转化专业委员会委员，及Organoid research、Exploration、iLiver等期刊编委/青年编委。
第一作者
王琪
王琪，博士研究生，清华大学临床医学院（北京清华长庚医院）助理研究员，“水木学者”博士后。长期分子靶标对于肝癌细胞命运的调控、代谢重编程重塑肿瘤微环境以及肿瘤靶向药物或抑制剂多模式筛选的转化应用研究。目前以第一（含共同）作者身份在国际学术期刊发表论文11篇（TOP期刊6篇）。荣获2024年“Wiley威立中国高贡献作者”奖。
（来源：iLIVER ）
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