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编者按
在全球范围内，肝细胞癌（HCC）已成为第三大癌症死亡原因。其中，脂肪性肝病相关肝细胞癌（SLD-HCC）作为一种与代谢异常密切相关的亚型，因独特的肿瘤微环境（TME）特征，对现有免疫治疗的响应率显著偏低，成为临床亟待攻克的难题。近期发表于Gut的一项原创研究，通过多组学技术深入解析了SLD-HCC的免疫微环境，揭示了调节性T细胞（Tregs）与癌相关成纤维细胞（CAFs）通过TNFSF14-TNFRSF14信号通路介导免疫抑制和治疗耐药的核心机制，为开发新型联合疗法提供了重要理论依据。
该研究纳入22例SLD-HCC患者（定义为肝内脂肪≥5%且至少1项代谢危险因素）和31例非SLD-HCC患者，另设103例独立验证队列，确保结果的可靠性。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析肿瘤及癌旁组织的细胞异质性；采用飞行时间质谱流式细胞术（CyTOF）量化17例SLD-HCC和27例非SLD-HCC的免疫细胞亚群；利用Visium和CosMx两种空间转录组平台，解析细胞的空间分布与互作。研究者构建高脂饮食（HFD）诱导的脂肪肝小鼠模型，移植Hepa1-6肝癌细胞，评估抗TNFRSF14抗体单独或联合抗PD-1抗体的治疗效果。
单细胞转录组分析显示，SLD-HCC的TME中，Tregs、CAFs和内皮细胞（ECs）存在显著的脂质代谢通路富集，如APOA2、FABP1等脂代谢相关基因高表达（图1）。这一现象提示，这些细胞通过代谢重编程适应高脂微环境，获得生存和功能优势。
与之形成对比的是，SLD-HCC中的CD8+T细胞不仅脂代谢基因（如FABP5、APOC3）表达下调，其细胞毒性功能相关基因（如CST7、CCL5）也显著降低，表明其抗肿瘤能力受损（图1）。这种代谢与功能的双重缺陷，成为SLD-HCC免疫抑制的重要基础。
图1. SLD-HCC与非SLD-HCC的单细胞转录组图谱
（源自文献）
CyTOF分析进一步证实，SLD-HCC的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）呈现典型的“冷肿瘤”特征：CD4+T细胞（尤其是CD25+FOXP3+Tregs和PD-L1+记忆CD4+T细胞）比例显著升高，而CD8+T细胞（包括颗粒酶B+活性CD8+T细胞和CXCR3+NK细胞）数量减少（图2）。
独立验证队列的多重免疫荧光（mIF）结果一致显示，SLD-HCC中Tregs密度增加、CD8+T细胞减少，且这一特征与病毒感染状态无关，表明其是SLD-HCC的固有免疫表型。同时，SLD-HCC的Wnt信号通路评分更高、新抗原得分更低，进一步支持其免疫排斥特性（图2）。
图2. SLD-HCC与非SLD-HCC的免疫特征分析
（源自文献）
空间转录组分析揭示了SLD-HCC独特的空间架构：Tregs与CAFs在肿瘤边缘形成密集的细胞簇，构成局部免疫抑制龛。Visium数据显示，SLD-HCC的肿瘤边缘区域免疫细胞与成纤维细胞的共定位评分显著高于非SLD-HCC，而后者的免疫-基质细胞分布更分散（图3）。
图3. SLD-HCC与非SLD-HCC的空间结构
（源自文献）
更高分辨率的CosMx空间分子成像进一步证实，SLD-HCC中Tregs与CAFs的相互作用强度显著增强，且两者的平均距离较非SLD-HCC缩短，提示物理邻近性是其功能协作的基础（图4）。
图4. SLD-HCC与非SLD-HCC的细胞互作网络
（源自文献）
通过配体-受体互作分析，研究鉴定出TNFSF14（肿瘤坏死因子超家族成员14）与TNFRSF14（肿瘤坏死因子受体超家族成员14）是介导Treg-CAF相互作用的核心通路。该通路在SLD-HCC的肿瘤边缘特异性富集，且其激活强度与免疫治疗耐药显著相关——非应答者的TNFSF14-TNFRSF14信号评分显著高于应答者（图5）。
图5. SLD-HCC中的配体-受体互作组
（源自文献）
动物实验验证了这一通路的治疗潜力。在HFD诱导的脂肪肝肝癌模型中，抗TNFRSF14抗体单独使用可减少Tregs、增加活性CD8+T细胞；与抗PD-1抗体联合使用时，肿瘤体积显著缩小（部分小鼠实现完全缓解），且肿瘤内免疫激活通路（如T细胞增殖、细胞毒性反应）显著富集（图6）。
图6. 阻断调节性T细胞-癌症相关成纤维细胞互作可增强抗肿瘤免疫力及对ICB的响应
（源自文献）
小 结
该研究的发现为突破SLD-HCC的免疫治疗耐药提供了多维度启示。TNFSF14-TNFRSF14信号强度可作为预测SLD-HCC患者免疫治疗应答的潜在标志物，帮助筛选可能受益于联合治疗的人群。
靶向TNFSF14-TNFRSF14通路可重塑TME，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为免疫检查点抑制剂增敏。临床前数据显示，联合疗法能协同增强抗肿瘤免疫，这一策略有望进入临床试验。
该研究首次揭示Treg与CAFs的代谢适应及其空间互作在SLD-HCC中的核心作用，为理解代谢异常相关癌症的免疫逃逸机制提供了新视角。
尽管研究成果显著，仍存在需进一步探索的方向：其一，需在更大规模、多中心队列中验证TNFSF14-TNFRSF14通路的临床价值；其二，需开发更精准的靶向药物（如TNFSF14中和抗体、TNFRSF14拮抗剂），并优化联合治疗的剂量与时序；其三，需深入研究该通路与其他代谢通路（如脂代谢、糖代谢）的交叉调控，以全面破解SLD-HCC的免疫代谢网络。
参考文献：Prawira A, Xu H, Mei Y, et al. Targeting Treg-fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma. Gut. Published online July 30, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-335084
（来源：《国际肝病》编辑部）
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