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前言
关于作者：
华中科技大学同济医学院附属协和医院感染性疾病科主任，感染与免疫研究所所长，华中科技大学卓越首席教授，协和名医-卓越医师，博导，教育部“长江学者”。第8届“侨界贡献奖”一等奖、湖北省“自然科学奖”一等奖获得者。担任中国研究型学会感染病及肝病学会分会常委，中华医学会感染病学分会委员，中国医师学会感染病学分会委员，湖北省蜱传疾病防治中心主任，湖北省医学会肝病学分会主任委员。科技部国家重点研发计划首席科学家，传染病十三五重大专项（子课题负责人），国家自然科学基金重大研究计划负责人。长期致力于传染病病原体感染与宿主免疫互作的基础与临床交叉研究，目前发表130余篇SCI及核心期刊科研文章（Nature Communication、JH、CMI、eBiomedicine、Cancer Research等，其中7篇文章入选“高被引”论文）。
华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科在读博士研究生，主要从事慢性肝病合并细菌感染临床预后及基础机制研究，在EBiomedicine、JMV、Cells等期刊发表多篇SCI论文，其中1篇文章入选“高被引”论文。
多种病原体共感染日渐普遍，显著改变机体免疫应答。细菌-病毒合并感染常有报道[1-3]，严重的细菌感染往往加剧炎症反应和免疫失调，影响病毒感染性疾病的严重程度和生存率[4, 5]，然而，细菌感染对病毒载量的影响尚不清楚。
乙型肝炎病毒（HBV）感染全球流行，乙肝相关肝硬化和肝细胞癌是最主要的死因[6]。而肝硬化、肝癌的发生率与病毒载量密切相关[7, 8]。HBV感染者可合并细菌感染，但合并细菌感染对机体免疫应答以及HBV载量产生何种影响及其机制尚无深入研究。本研究建立了慢性HBV与细菌共感染小鼠模型，探讨细菌共感染对免疫微环境和病毒清除的影响及机制。
目前该研究成果已被Journal of Medical Virology（JCR Q1区）接收。接下来将详细分享本研究的重要发现。
研究结果1：
腹腔细菌感染延迟慢性HBV复制小鼠体内HBV清除
本研究利用肺炎克雷伯杆菌腹腔感染pAAV/HBV 1.2构建的慢性HBV复制小鼠，检测血清、肝组织病毒学变化，发现与对照组（生理盐水组/NS组）相比，肺炎克雷伯杆菌感染组（KP组）小鼠体内HBV清除显著延迟。具体而言，KP仅在感染早期引起HBV短暂清除加速，随即导致血清HBsAg水平和阳性率、血清HBV DNA载量和阳性率、肝脏HBV DNA载量以及肝组织HBcAg+肝细胞数均显著高于NS组（图1）。
图1. 肺炎克雷伯杆菌感染延迟慢性HBV复制小鼠HBV清除
研究结果2：
腹腔肺炎克雷伯杆菌感染导致慢性HBV复制小鼠肝内HBV特异性T细胞功能先活化后衰竭
鉴于宿主T细胞应答在HBV清除中的关键作用，我们动态监测了肺炎克雷伯杆菌感染的慢性HBV复制小鼠T细胞应答。我们发现KP感染后CD4+T细胞数量减少早于CD8+T细胞。KP感染后HBV特异性CD4+T细胞功能呈现先活化（第21天）后衰竭（第63天、112天）特点。KP组总CD8+T细胞数量减少发生在第112天，而HBV特异性CD8+T细胞数量下降则发生在更早的时间点（第63天）。与HBV特异性CD4+T细胞类似，HBV特异性CD8+T细胞功能也呈现先活化后衰竭特点，但CD8+T细胞的功能衰竭发生时间更晚（第112天）（图2）。
图2. 肺炎克雷伯杆菌感染导致慢性HBV复制小鼠肝内HBV特异性T细胞先活化后衰竭
研究结果3：
腹腔肺炎克雷伯杆菌感染激活慢性HBV复制小鼠体内炎症反应和天然免疫应答
肺炎克雷伯杆菌感染后小鼠T细胞应答发生快速且持久的变化，我们推测可能与天然免疫激活有关。我们发现KP感染后肝内多种模式识别受体（TLR-2、TLR-4、TLR-9、NOD-1、NOD-2、NLRP 3）和多种炎症因子（促炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-18，趋化因子CXCL-10，抑炎性细胞因子IL-10等）在不同时间点表达上调。此外，KP组肝脏巨噬细胞、树突状细胞（DC）和髓源性抑制细胞（MDSCs）比例迅速增加，表明KP感染后上述细胞立即向肝脏募集。相反，肝脏中另一个重要的抗原呈递细胞肝窦内皮细胞（LSECs）的频率和MHC-II表达减少，呈现诱导T细胞免疫耐受表型。
KP感染后外周血免疫细胞数量也迅速发生改变，炎症反应激活。我们发现KP感染第1天和第3天白细胞计数、淋巴细胞计数和百分比减少，而中性粒细胞百分比增加。血清IL-6、TNF-α和IFN-γ水平在第3天显著升高，而IL-1β和IL-10未检测到（图3）。
图3. 细菌共感染激活慢性HBV复制小鼠的先天免疫和炎症反应
研究结果4：
抗生素治疗促进慢性HBV合并细菌感染小鼠体内HBV清除
鉴于细菌感染引起上述改变，我们发现抗生素治疗能减轻KP感染造成的炎症反应，并促进慢性HBV合并细菌感染小鼠体内HBV清除。我们在KP感染后给予抗生素治疗，发现与未治疗组相比，抗生素治疗组小鼠的血清HBsAg水平和阳性率、血清和肝组织中的HBV DNA水平显著下降，说明抗生素治疗削弱KP感染造成的HBV清除延迟效应（图4）。
此外，抗生素组小鼠肝内促炎细胞因子IL-1β、IL-18、抗炎细胞因子IL-10水平显著低于未治疗组，MDSC频率降低。外周血白细胞计数和淋巴细胞百分比显著增加，血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平也呈降低趋势，说明抗生素治疗一定程度上减轻小鼠体内炎症反应程度（图5）。
图4. 抗生素治疗促进慢性HBV合并细菌感染小鼠体内HBV清除
图5. 抗生素治疗减轻慢性HBV合并细菌感染小鼠体内炎症反应
研究结果5：
在慢性HBV合并细菌感染小鼠中，MDSCs耗竭导致肝脏HBV特异性T细胞功能提前抑制
根据前述结果我们推测MDSCs在细菌感染导致HBV清除延迟过程中发挥重要作用，遂在KP感染基础上给予抗体特异性耗竭MDSCs，发现KP感染的第21天，本应活化的HBV特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞功能被抑制。与同型对照组相比，MDSCs耗竭组HBc抗原特异性IL-2+ CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、IFN-γ+ CD8+ T细胞、IL-2+ CD8+ T细胞、TNF-α+ CD8+ T细胞和分泌3种细胞因子的CD8+ T细胞频率均显著降低（图6）。
图6. MDSCs耗竭导致肝脏HBV特异性T细胞功能提前抑制
研究结果6：
MDSCs耗竭进一步加重慢性HBV合并细菌感染小鼠体内炎症反应
我们发现耗竭MDSCs后小鼠体内模式识别受体通路进一步激活。多种模式识别受体（NOD-1、NOD-2、TLR-2、TLR-4、NLRP 3、TLR-9）和炎症因子（TNF-α、 IL-1β、 CXCL-10、IL-18、IL-10）在不同时间点表达上调。同时，肝窦内皮细胞比例进一步减少，但粘附能力和抗原提呈能力进一步增强，这可能导致T细胞过早激活和耗竭。此外，我们还发现外周血白细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的计数以及淋巴细胞和中性粒细胞的百分比在MDSCs缺失后显著下降。
图7. MDSCs耗竭进一步激活慢性HBV合并细菌感染小鼠体内炎症反应
小 结
近一月ACLF研究优秀论文简评
2025.5.24~2025.6.24在PubMed上共更新ACLF、ALF及ADC相关论著及综述16篇，分别涉及发病机制、诊断、治疗方法、预测与预后等方面。具体分布如下：定义1篇；发病机制2篇；诊断4篇；治疗1篇；预测与预后1篇，其他7篇。
01
晚期肝病免疫细胞功能障碍的机制（引自原文）
简述：这篇综述文章探讨了晚期肝病（如肝硬化和酒精性肝炎）中免疫功能障碍与感染风险的关系。文章指出，晚期肝病患者因免疫系统功能失调（即“免疫麻痹”）而面临更高的微生物感染风险，这些感染可能进一步导致肝功能失代偿甚至死亡。免疫功能障碍的机制涉及肠道屏障功能丧失、微生物产物易位、先天性和适应性免疫细胞功能缺陷，以及免疫调节性髓系细胞的生成。文章详细分析了肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）的特征，包括低级别和高级别系统性炎症，并强调了肠道-肝脏轴在免疫调节中的关键作用。此外，文章还讨论了酒精性肝病对免疫功能的额外影响，以及感染如何加速肝病进展。最后，作者提出了潜在的治疗策略，包括靶向免疫检查点、调节肠道菌群和使用细胞因子疗法等。
（引自原文）
简评：这篇综述全面而深入地分析了晚期肝病中免疫功能障碍的复杂机制及其临床意义，为理解肝病患者的感染高风险提供了重要视角。文章的优势在于整合了大量研究数据，从分子机制到临床表型，逻辑清晰，论证充分。特别是对肠道屏障功能、免疫细胞功能缺陷和免疫调节性细胞的讨论，为开发新的治疗靶点提供了理论基础。然而，文章也存在一些局限性，例如对其他病因（如胆汁淤积性肝病）的免疫功能障碍研究较少，且部分实验性治疗的临床转化仍需更多验证。此外，尽管提出了多种潜在治疗策略，但其安全性和有效性尚需进一步研究。总体而言，这篇综述为肝病免疫学研究提供了重要参考，并为未来治疗方向的探索奠定了坚实基础。
02
Clinical trajectories in liver cirrhosis: An evidence-based reappraisal for the internist, IF=6.1[诊断]
（引自原文）
简述：这篇文章对肝硬化的临床轨迹进行了重新评估，强调了肝硬化作为一种临床而非仅病理学诊断的重要性。文章首先介绍了代偿期晚期慢性肝病（cACLD）的概念，指出通过瞬时弹性成像（LSM）测量肝脏硬度可以非侵入性地诊断cACLD，并讨论了影响测量准确性的因素（如脂肪肝、年龄等）。随后，文章详细阐述了肝硬化的三种主要临床表型：代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和晚期失代偿期肝硬化，并强调了门脉高压（CSPH）在预测疾病进展中的关键作用。此外，文章还探讨了急性失代偿（AD）和慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义、诊断标准及管理策略，强调了CLIF-C评分系统在预后评估中的重要性。最后，文章总结了当前的治疗方法，包括病因治疗、非选择性β受体阻滞剂的使用以及新兴疗法（如血浆置换），并指出未来研究的方向。
（引自原文）
简评：这篇文章对肝硬化的临床管理提供了全面而实用的综述，尤其适合内科医生在日常实践中参考。其亮点在于将肝硬化的诊断从传统的病理学转向临床评估，并引入了cACLD和CSPH等新概念，为非侵入性诊断和风险分层提供了依据。此外，文章对AD和ACLF的区分及管理策略的详细描述，为临床医生处理复杂病例提供了清晰的指导。然而，文章也存在一些局限性：首先，非侵入性诊断方法的准确性受多种因素影响，可能在某些情况下导致误诊；其次，新兴疗法的临床效果仍需更多研究验证。总体而言，这篇文章为肝硬化的临床实践提供了重要更新，但在实际应用中需结合患者具体情况灵活调整。
03
Acute liver failure from anti-tuberculosis drug-induced liver injury: An update，IF=2.5
（引自原文）
简述：这篇综述文章聚焦于抗结核药物（ATDs）引起的急性肝衰竭（AT-ALF），探讨了其流行病学、发病机制、临床表现、诊断挑战、预后及治疗策略。文章指出，尽管一线抗结核药物（如异烟肼、利福平和吡嗪酰胺）在结核病治疗中高效，但其肝毒性可能导致严重的药物性肝损伤（AT-DILI），约7%的AT-DILI患者会进展为AT-ALF，死亡率极高，尤其在年轻女性患者中更为常见。AT-ALF的发病机制涉及药物代谢产生的毒性中间产物、铁死亡和脂质过氧化等。诊断主要依赖临床评估，缺乏特异性生物标志物，且预后模型（如King's College标准）的准确性有限。肝移植（LT）是AT-ALF的有效治疗手段，但术后生存率仍低于非ALF患者。文章还讨论了辅助治疗（如血浆置换和N-乙酰半胱氨酸）的潜在作用，并强调了预防策略的重要性，包括定期监测肝功能及及时停用肝毒性药物。
（引自原文）
简评：这篇综述全面梳理了AT-ALF的研究现状，数据详实，尤其突出了其在结核病高负担地区的临床重要性。文章的优势在于整合了多项研究数据，系统分析了AT-ALF的风险因素、病理机制和治疗选择，为临床实践提供了重要参考。然而，文章也存在一些局限性：首先，AT-ALF的诊断标准尚未统一，导致不同研究间的数据可比性受限；其次，关于肝移植和辅助治疗的证据多来自小规模研究或病例报告，缺乏高质量随机对照试验的支持。此外，预防策略的推荐（如抗氧化剂的使用）证据不足，需进一步研究验证。总体而言，这篇综述为AT-ALF的管理提供了实用指导，但也揭示了该领域亟待解决的科学问题，如标准化诊断和个体化治疗策略的开发。
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◆AoCLD合并感染患者的临床特点及诊断模型的构建与验证
◆老年慢性肝病急性加重合并细菌感染患者临床特点及诊断模型的构建与验证
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（来源：《国际肝病》编辑部）