CSID&CSH丨徐京杭教授：终末期肝病患者抗真菌治疗临床实践与策略

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编者按

终末期肝病（ESLD）患者因肝功能减退、微循环障碍、肠道微生态紊乱及细菌移位，易发生全身炎症反应综合征（SIRS）、代偿性抗炎反应综合征（CARS）和混合性拮抗反应综合征（MARS），感染风险显著增加。其中真菌感染虽相对少见，但病死率极高，尤其是侵袭性念珠菌病。在“中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”上，北京大学第一医院徐京杭教授系统总结了ESLD合并真菌感染的流行病学、诊断挑战、治疗策略及药物安全性管理，以期为临床实践提供参考。

ESLD合并真菌感染的流行病学与疾病负担

终末期肝病患者合并真菌感染虽不多见，但其病死率极高，构成重大临床挑战。

一项中国台湾地区的回顾性研究纳入460例住院肝硬化合并血流感染患者^[1]，结果显示念珠菌血症占比仅为7.6%（35例），但其30天病死率高达65.7%，显著高于细菌血症组的37.9%（P=0.001）。研究进一步通过多因素逻辑回归分析明确了念珠菌血症的高危因素：医院感染、入住ICU、抗生素暴露≥14天、白细胞计数＞10 K/mm³以及MELD评分＞24。肝硬化患者念珠菌感染的病原谱以白色念珠菌为主。

一项纳入13个研究（来自美国、德国、意大利、中国等）的荟萃分析进一步量化了侵袭性念珠菌病的疾病负担^[2]：肝硬化合并侵袭性念珠菌病患者的总病死率达54.7%，为对照组的4.42倍。与无感染者相比，其死亡优势比（OR）为8.5；与细菌感染组相比，OR为3.3。这些数据凸显了ESLD患者发生侵袭性真菌感染后的极高风险。

侵袭性真菌感染的病原体与感染部位

侵袭性真菌感染（IFI）的病原体可分为真性致病菌和条件致病菌。真性致病菌主要包括组织胞浆菌和球孢子菌；条件致病菌则包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌和肺孢子菌等众多种类。

感染部位广泛，可累及呼吸道、消化道、泌尿道、血流、腹腔以及其他多个部位，其中念珠菌血症和腹腔感染在ESLD患者中尤为常见。

侵袭性真菌感染的诊断挑战与策略

诊断依据

侵袭性真菌感染的诊断遵循2002年EORTC/MSG《癌症和造血干细胞移植患者机会性真菌感染定义的国际共识》，分为未发生、拟诊（possible）、临床诊断（probable）和确诊（proven）四个层级。诊断依据包括宿主易感性因素、影像学特征、微生物学证据（如G试验、GM试验阳性）以及病原学或组织病理学阳性结果。

其诊断面临巨大挑战：临床表现缺乏特异性；真菌培养耗时长，且敏感性和特异性不高；患者病情危重，组织病理活检不易实施。

影像学特征

影像学检查可提供重要线索，例如肺曲霉病在早期可表现为胸膜下结节实变影，数日后出现“晕轮征”，10-15天后可能出现“新月征”。肺孢子菌肺炎则典型表现为两肺磨玻璃样肺间质病变，并常伴有低氧血症。

微生物学检查

微生物学检查中，G试验（1,3-β-D葡聚糖试验）可用于检测多种真菌（不包括隐球菌和接合菌），而GM试验（半乳甘露聚糖试验）则特异性针对曲霉菌（其水平与菌量成正比，可连续监测）（表1）。但需注意假阳性问题：G试验假阳性可见于输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子等血液制品，革兰阳性菌血症，使用纤维素膜血透，或黏膜损伤导致食物中的葡聚糖入血；GM试验假阳性则可能与使用半合成青霉素、婴幼儿以乳制品为主食、异体骨髓移植或自身免疫性肝炎有关。

表1. G试验/GM试验的目标与假阳性

（引自讲者会议幻灯）

呼吸道病原学检查

呼吸道病原学确诊标准包括：（1）合格痰液直接镜检发现菌丝且真菌培养两次阳性；（2）支气管肺泡灌洗液（BALF）直接镜检发现菌丝且培养阳性；（3）痰液或BALF发现新生隐球菌或肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；（4）血液GM试验连续两次阳性或BALF GM试验阳性；（5）血液G试验连续两次阳性；（6）血液、胸水隐球菌抗原阳性。

随着技术进步，病原体多重核酸检测（tNGS）已成为快速精准诊断的重要手段。

侵袭性真菌感染的治疗策略与药物选择

治疗策略需根据诊断级别制定：对于未发生感染的高危患者，可考虑预防治疗；对于拟诊患者，需进行经验性治疗；对于临床诊断患者，应进行先发治疗；对于确诊患者，则进行目标治疗。值得注意的是，预防性策略不一定适合所有ESLD患者。

抗真菌药物种类繁多，需根据感染病原体、部位及患者肝功能情况个体化选择。全身性抗真菌药物包括多烯类（如两性霉素B及其脂质制剂）、棘白菌素类（如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）、唑类（如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）以及氟胞嘧啶等。各类药物用法、用量及不良反应各异，需密切监测（表2-3）。

表2. 全身性抗真菌药物特点（默沙东诊疗手册）

表3. 全身性抗真菌药物特点（续）

（引自讲者会议幻灯）

肝功能不全是ESLD患者用药的核心考量因素。各类抗真菌药物在肝损伤患者中的剂量调整策略如下：

01

唑类药物

(1)氟康唑：治疗中不良反应（ALT、AST、ALP升高）常见。肝功能受损患者用药数据有限，应慎用氟康唑（胶囊）。

(2)伊曲康唑：肝损伤患者使用时应谨慎。

(3)伏立康唑：轻度至中度肝硬化（Child-Pugh A、B级）患者负荷剂量不变，维持剂量减半；重度肝硬化（Child-Pugh C级）患者研究数据缺乏；治疗肝功能检查异常（AST、ALT、ALP异常或总胆红素高于正常上限5倍以上）的安全性数据非常有限；有报道伏立康唑与肝功能检查异常增高和肝损伤临床体征有关，如黄疸，因此严重肝功能损害者应用本品时必须权衡利弊；肝功能损害者应用本品时必须密切监测药物的毒性反应。

(4)泊沙康唑：轻中重度肝损伤（Child-Pugh A、B、C级）患者不建议调整剂量。

(5)艾沙康唑：轻度或中度肝损伤（Child-Pugh A、B级）无需调整剂量。重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者研究数据缺乏，因此除非潜在获益大于风险，否则不建议使用。

02

棘白菌素类药物：肾功能不全无需调量

(1)卡泊芬净：轻度肝损（Child-Pugh A级）不减量；中度肝损（Child-Pugh B级）负荷剂量不变，维持剂量减至35mg qd；重度肝损（Child-Pugh C级）无推荐。

(2)米卡芬净：肝功能不全患者无需调整剂量。

(3)阿尼芬净：不经过肝代谢，肝功能不全无需调整剂量。

侵袭性念珠菌病如病情危重或由光滑念珠菌、耳念珠菌、克柔念珠菌引起，首选棘白菌素类：卡泊芬净用药首日给予70 mg静脉注射，之后每日给予50 mg静脉注射一次；米卡芬净每日给予100 mg静脉注射一次；阿尼芬净用药首日给予200 mg静脉注射，之后每日给予100 mg静脉注射一次。

若患者病情稳定或感染由白念珠菌、近平滑念珠菌引起，可选择氟康唑：负荷剂量为800mg（12 mg/kg），口服或静脉注射，每日一次；后续400mg（6 mg/kg），每日一次。伏立康唑或两性霉素B也是备选方案。疗程应持续至最后一次血培养阴性后14天。

肺曲霉病首选伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑（国内外适应症可能不同）或两性霉素B，棘白菌素类通常作为补救治疗措施。

《终末期肝病合并感染诊治专家共识（2021年版）》^[3]对不同部位感染的经验性治疗药物以及常见抗真菌药对于肝损伤患者的剂量调整均给出了推荐（表4-5）：

表4. ESLD合并不同部位侵袭性真菌病的经验性抗感染治疗药物推荐

（引自讲者会议幻灯）

表5. 常见抗真菌药对于肝损伤患者的剂量调整

（引自讲者会议幻灯）

抗真菌治疗的安全性管理与药物相互作用

关注药物安全性至关重要。抗真菌药物，特别是唑类（如伏立康唑、氟康唑），以及与其发生相互作用的药物（如质子泵抑制剂-PPI），均有导致严重不良反应的风险，例如横纹肌溶解症。

一项病例报道提示，一名65岁女性，患有自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性胆管炎、慢加急性肝衰竭，出现显著乏力，后被诊断为横纹肌溶解症^[4]。其原因可能与药物（伏立康唑+埃索美拉唑）、感染、电解质紊乱等多因素相关。伏立康唑和埃索美拉唑均主要通过CYP2C19代谢，且彼此可相互抑制该酶活性，导致合用时双方血药浓度均增加。伏立康唑说明书建议，当对每日服用40mg或以上剂量奥美拉唑的患者合用伏立康唑时，应将奥美拉唑剂量减半。

文献分析显示，联合用药致横纹肌溶解的前三位药物分别是辛伐他汀（66 例）、阿托伐他汀（34 例）和吉非贝齐（23 例）（表6）^[4]。与他汀类药物联合并增加RM风险的药物中，明确包括伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑、酮康唑等唑类抗真菌药物（均为CYP3A4或CYP2C19的强效或中效抑制剂）。这警示临床医生在ESLD患者中联合使用抗真菌药物与其他经CYP450酶代谢的药物时，必须高度警惕潜在的药物相互作用和严重不良反应风险。

表6. 联合用药致横纹肌溶解的前三位药物及与其联合使用的药物

（引自讲者会议幻灯）

参考文献：（上下滑动查看更多）

1.Chang YC, Chen JS, Yin CH, Shin-Jung Lee S, Chen WC. Candidemia in hospitalized cirrhotic patients with bloodstream infection: A retrospective analysis and brief summary of published studies. J Chin Med Assoc. 2022 Mar 1;85(3):295-303.

2.Verma N, Roy A, Singh S, Pradhan P, Garg P, Singh M. Factors determining the mortality in cirrhosis patients with invasive candidiasis: A systematic review and meta-analysis. Med Mycol. 2021 Dec 8;60(1):myab069.

3.中华医学会感染病学分会. 终末期肝病合并感染诊治专家共识(2021年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 304-310. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.010.

4.陈茜,吴岳桐,赵华平,等,药源性横纹肌溶解症病例回顾及文献分析[J].临床药物治疗杂志,2020,18(5):55-59

（来源：《国际肝病》编辑部）

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