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综述丨许晓梅/秦波：急性失代偿期肝硬化诊治及其预后的研究进展

综述丨许晓梅/秦波：急性失代偿期肝硬化诊治及其预后的研究进展 国际肝病
2023-08-30
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引用本文

许晓梅, 秦波. 急性失代偿期肝硬化诊治及其预后的研究进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(7) : 756-759. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220526-00281.

摘要

急性失代偿期肝硬化（ADC）是失代偿期肝硬化患者常见的入院、再入院及死亡原因，给患者及其家庭和社会造成了沉重的负担。现从ADC概念的演变、发病机制、治疗、转归及预后模型等方面对ADC的研究进展进行综述，为ADC的防治提供新思路。



正 文


急性失代偿期肝硬化（acute decompensatory cirrhosis，ADC）与慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是终末期慢性肝病的2个不同时期，二者的预后不同。ADC是介于稳定的失代偿肝硬化和ACLF之间的一个特殊阶段，目前被定义为2周内在原有失代偿期肝硬化基础上首次或复发的2级或3级腹水，既往意识正常的患者首次或复发的急性肝性脑病，急性消化道出血，以及任何类型的急性细菌感染，或任何这些并发症的组合[1]。ACLF是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中发生的急性肝功能失代偿（包括腹水、明显脑病、胃肠道出血、非梗阻性黄疸和/或细菌感染）、器官衰竭，短期病死率高[2,3]。

一直以来人们普遍认为失代偿期肝硬化预后不佳。但是经过对失代偿期肝硬化患者更深入地认识了解到失代偿肝硬化有2种表现形式，一种是ADC，此类患者是在失代偿肝硬化基础上病情进一步发展，容易进展为ACLF，病死率高，往往需要住院治疗。另一种是非ADC，这类患者仅有缓慢发展的腹水或轻微的肝性脑病或黄疸，无需住院治疗[1]。因此，从疾病的管理和预防考虑，本文着重综述ADC的概念、发病机制、治疗、转归，以期为早期识别并采取干预措施，降低患者住院及病死率提供理论依据。


一、ADC概念的演变


CANONIC研究为了建立ACLF的诊断标准，在肝硬化患者中引入了ADC的概念，即肝硬化的一个或多个并发症的迅速进展。同时根据器官衰竭情况将因ADC入院的患者分为4组：无ACLF、ACLF 1级、2级和3级。无ACLF的患者，诊断标准为以下3条中的1条：（1）无器官功能衰竭；（2）单一器官非肾功能衰竭（肝脏、凝血、循环、呼吸系统）伴血清肌酐水平< 1.5 mg/dl（1 mg/dl = 88.4 μmol/L）且无肝性脑病；（3）单一脑衰竭伴血清肌酐水平< 1.5 mg/dl。ACLF 1级的患者，诊断需满足以下3条中的1条：（1）单一肾衰竭；（2）单一器官功能衰竭（肝脏、凝血、循环、呼吸系统）伴血清肌酐水平1.5~1.9 mg/dl和/或I~Ⅱ级肝性脑病；（3）单一脑衰竭伴血清肌酐水平1.5~1.9 mg/dl。ACLF 2级的患者，诊断标准为合并2个器官功能衰竭。ACLF 3级的患者，诊断标准为合并3个及3个以上器官功能衰竭[2]。该研究中的ADC患者包含部分ACLF患者，而该部分患者的预后与ADC不同。因此，欧洲肝病学会-慢性肝衰竭协作组在进一步建立ADC患者的预后评分时将ACLF患者排除[4]。PREDICT研究，进一步对入院时无肝衰竭的ADC患者进行了分类，并且发现酒精性肝炎及感染是ADC的主要诱因，同时根据患者的三种结局，将ADC患者分为肝衰竭前期、不稳定的ADC及稳定的ADC[5,6]。通过上述三个研究进一步明确了ADC的概念，即在失代偿肝硬化基础上出现急性失代偿事件如腹水、胃肠道出血、细菌感染、肝性脑病、黄疸等，而尚未发生ACLF。


二、ADC的发病机制


ADC主要包括以下几种病理生理机制：门静脉高压、循环障碍、全身炎症反应、免疫系统功能障碍、代谢及线粒体功能障碍[7]。门静脉高压有利于产生内源性血管舒张物质，导致全身内脏小动脉床异常扩张，引起有效血容量降低，最终引起循环障碍。有效血容量降低是肝硬化患者失代偿事件级联反应中的关键因素，它会激活促进血管收缩和水钠潴留的神经体液系统，从而产生心输出量的代偿性增加[8]。随着疾病的进展和这些机制的持续存在，左心室功能衰竭和肝硬化心肌病的发展可能导致心输出量受损和有效血容量进一步减少，从而导致外周脏器低灌注，从而引起多器官衰竭[9]。

ADC患者中大多数炎性介质明显增加，表明严重的全身性炎症反应和肝硬化的急性失代偿是互相伴随的过程[10]。同时，患者极易出现免疫失调，称为"肝硬化相关免疫功能障碍"，增加了患者的感染概率[11]。由于免疫效应细胞在肝硬化发展过程中被激活，但抗菌效应功能被关闭，导致宿主诱导的免疫病理损伤和保护性抗病原体免疫之间的平衡被破坏[12]。一项英国的研究对11例稳定的门诊失代偿期肝硬化患者及28例ADC住院患者的腹水进行对比，发现肝脏通过环氧化酶1-微粒体前列腺素（prostaglandin，PG）E合成酶1途径产生前列腺素E2（PGE2），同时随着患者从稳定期发展到急性失代偿期，血液中单核细胞数量增加，而单核细胞功能下降。循环中的PGE2浓度升高作为潜在的致病免疫抑制分子通过其EP4受体介导了这种功能障碍，会减弱急性失代偿期单核细胞对细菌的反应[13,14]。

ADC普遍存在代谢改变，线粒体功能障碍、能量生成受损和氧化应激是细胞死亡的主要介质，是ADC发展的病理生理基础之一。ADC患者处于高代谢状态，在这种缺氧及严重全身炎症反应的情况下，机体加强蛋白水解和脂肪分解，分别释放大量氨基酸和脂肪酸，以及严重的氨基酸分解代谢，这种分解代谢途径将消耗更多的能量[15]。此外，受损的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）使活性氧的产生增加，过量的活性氧产生会对DNA、蛋白质和脂质膜造成氧化损伤，最终导致细胞凋亡、组织损伤和器官功能障碍[16]。


三、ADC的治疗


目前对于ADC的治疗方式主要包括对因治疗和对症治疗。对因治疗主要针对乙型和丙型肝炎的抗病毒治疗、酒精性肝硬化戒酒以及脂肪肝相关肝硬化减重治疗，已经证明这些治疗方式有助于改善肝脏功能和ADC的预后。但是只针对病因治疗不能有效解决ADC的问题，需要从病理生理机制上进行对症治疗。主要的治疗靶点包括：降低门静脉压力，减少肠道菌群移位，调节全身性炎症反应，改善循环功能障碍，恢复免疫反应并中和氧化损伤。降低门静脉高压的治疗措施主要包括经颈静脉肝内门体分流术、非选择性β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂和他汀类药物[17,18]。减少肠道菌群移位的治疗措施主要包括使用肠道不吸收或吸收少的抗生素（如诺氟沙星、利福昔明）[19]和非抗生素的干预（如益生元和益生菌）[20]。近年来研究表明，他汀类药物在肝硬化中的作用越来越广泛，它通过降低门静脉压力，预防缺血/再灌注损伤，改善肝窦内皮和肝微血管功能障碍增加肝窦功能，抑制肝星状细胞活化减少纤维生成，延长离体肝移植物的安全储存期，降低对内毒素介导的肝损伤的敏感性，减少脂多糖诱导的炎症和肝损伤预防ACLF，以及延缓任何病因引起的肝硬化进展，在慢性肝病的治疗中发挥作用[21]。最近的2项前瞻性研究显示白蛋白通过其渗透及非渗透效应在预防腹腔穿刺术引起的循环功能障碍，预防自发性细菌性腹膜炎引起的肾功能障碍以及肝肾综合征方面发挥了一定作用[22]。


四、ADC的转归


CANONIC研究的数据表明，ADC有2种截然不同的临床转归，具体取决于是否存在器官衰竭与全身炎症反应的程度，无ACLF的患者，28 d非移植病死率为4.7%，在90 d时增加到14%。ACLF 1级的患者，28 d非移植病死率为22.1%，90 d为40.7%。ACLF 2级的患者，28 d非移植病死率为32%，90 d为52.3%。ACLF 3级的患者，28 d非移植病死率为76.7%，90 d为79.1%[2]。器官衰竭和高度全身性炎症反应同时存在是ACLF的标志，这种情况28 d病死率很高，而急性失代偿期特点为中度全身性炎症和较低的28 d病死率。慢性肝功能衰竭-联合急性失代偿（CLIF-C AD）评分将≥60分的ADC患者定义为高风险组，3个月病死率> 30%，评分≤45分定义为低风险组，3个月病死率< 2%[4]。PREDICT研究对1 071例入院时为ADC不伴ACLF的患者观察结果表明，ADC具有3种不同的临床和病理生理特点，从而出现3种不同转归。第一，ACLF前期，这部分患者在入院时具有较强的全身炎症反应，而在之后的随访中全身炎症反应逐渐加强，经过3个月随访均发生了ACLF或死亡，3个月和1年的病死率分别为53.7%和67.4%；第二，不稳定的失代偿肝硬化，这部分患者入院时具有中等强度的炎症反应，在之后的随访中炎症反应程度与入院时相比无明显变化，在3个月的随访中至少有一次因急性失代偿事件如腹水、肝性脑病、胃肠道出血和细菌感染等再入院，但是不会发生ACLF，3个月和1年的病死率分别为21.0%和35.6%；第三，稳定的失代偿肝硬化，这部分患者入院时炎症反应强度与不稳定的失代偿肝硬化患者相似，但是在之后的随访中炎症反应强度逐渐减弱，这些患者经过3个月随访未再发生急性失代偿事件或死亡，1年的病死率为9.5%[5]。发生3种不同转归与病因无关，这些患者在入院时的一些特征如肝功能、肾功能及感染情况存在很大差异，入院时的全身炎症反应程度可能是导致不同转归的原因，但其中的机制尚未明确。虽然PREDICT研究揭示了发生ADC入院患者的不同转归，但是它未涉及到住院期间的治疗及出院后的随访对转归的影响。

近年对于ADC患者的结局又提出了一种新的转归方式，即"再代偿"，它是基于在有效的病因或并发症的治疗之后失代偿事件不再出现或患者的生存率明显改善，这可能与肝纤维化和门静脉高压的改善有关[1]。2019年中国肝硬化诊治指南将肝硬化患者出现失代偿后，由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等，可在较长时间内（至少１年）不再出现肝硬化失代偿事件（腹水、消化道出血、肝性脑病等），但仍可存在代偿期肝硬化的临床与实验室检查特点，定义为"再代偿"[23]。基于接受直接抗病毒药物治疗的丙型肝炎失代偿期肝硬化预后相关研究将治疗后Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分降至5分或A级定义为再代偿[24]。对于接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化失代偿患者再代偿的研究将再代偿定义为CTP评分降至5分或A级并维持2个月[25]。再代偿概念的提出为失代偿肝硬化的转归提供了新的方向，但是，关于再代偿的评价时间点及评价指标仍需要进一步研究来证实。


五、ADC预后模型


近年许多研究者根据ADC患者的预后开发了一些预测模型。欧洲肝病学会-慢性肝衰竭协作组[4]在欧洲进行的多中心研究建立了针对ADC的预后模型，即CLIF-C AD评分，该模型引入了年龄、血肌酐、白细胞和血钠，主要用于预测ADC患者3~6个月和1年生存率。Cai等[26]在中国人群中利用中性粒细胞及淋巴细胞比值、淋巴细胞及单核细胞比值和年龄建立了ADC 6个月、1年和3年的生存率预测模型。Gao等[27]在中国人群中针对乙型肝炎相关ADC建立了住院期间7、14 d和28 d生存率预测模型，模型指标包括年龄、既往肝硬化失代偿病史、肝性脑病、细菌感染和总胆红素。Xu等[28]也针对ADC患者30、60、90 d再入院概率建立了基于消化道出血、血清钠、总胆红素及国际标准化比值的预测模型。以上模型从生存率、再入院方面对患者的预后进行了预测，但是由于建模队列研究人群的异质性，模型应用的普遍性尚需多中心前瞻性研究进一步验证及完善。


六、展  望


综上所述，ADC是失代偿肝硬化病程的一个重要转折点，既往已经开展了一些针对病因、病理生理机制及预后的研究。从疾病预防角度出发，下一步有必要对ADC发生、发展等影响因素进行研究，同时在了解影响因素基础上采取干预措施，并且评价措施的效果，从而为医生进行个体化、针对性地预防和治疗，准确权衡利弊合理分配医疗资源，科学做出临床决策，提高患者临床获益提供依据。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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