大数跨境
首页
>
述评丨徐小元：肝硬化逆转及再代偿相关研究进展
>
0
0

述评丨徐小元：肝硬化逆转及再代偿相关研究进展

述评丨徐小元：肝硬化逆转及再代偿相关研究进展 国际肝病
2023-08-18
2

引证本文

徐京杭, 于岩岩, 徐小元. 肝硬化逆转及再代偿相关研究进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(7) : 673-676. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230513-00220.

摘  要

既往认为肝硬化（LC）病变不可逆，尤其进入失代偿期后病情逐渐加重，难以再回到代偿期。目前，越来越多证据显示病因治疗后部分患者LC逆转，控制病因和管理并发症后部分失代偿LC患者可再代偿。现从肝组织病理、肝功能和临床并发症这3个层面探讨LC逆转及再代偿相关的研究进展。
肝纤维化是慢性肝病不断进展的桥梁，最终可发生肝硬化（liver cirrhosis，LC）。既往认为肝纤维化具有可逆性，而一旦假小叶形成（即发生LC）则病变不再可逆，尤其进入失代偿期后病情逐渐加重，难以再回到代偿期。但是越来越多的临床证据挑战了上述观点。一方面，近二十多年来多个临床研究证实了部分LC患者获病因控制后可出现LC逆转：有效的抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）治疗后，HCV-LC逆转率可达49%（75/153）[1]；替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）治疗5年后HBV-LC逆转率达74%（71/96）[2]。对于HBV-LC是否可逆的认知，人们经历了存疑[3]到确认[4]的过程。另一方面，在临床工作中发现，控制病因和管理并发症后部分失代偿期LC患者肝功能好转并逐渐稳定，在较长时间内不再出现失代偿。基于此，2019年中华医学会肝病学分会在《肝硬化诊治指南》[5]中首次提到了LC再代偿的概念：在有效病因控制、有效治疗或预防并发症的基础上，较长时间内（至少1年）不再出现LC失代偿事件。此后，国内外学者均在不断探讨LC再代偿的标准[6]。在2021年Baveno VII共识中，临床诊断LC再代偿需要满足以下3条标准：（1）去除/抑制/治愈LC的主要病因；（2）停用利尿剂、乳果糖及利福昔明等治疗药物至少1年后仍无腹水、脑病和复发性静脉曲张出血；（3）肝功能指标[白蛋白（albumin，Alb）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、总胆红素（total bilirubin，TBil）]稳定改善[7]。我国学者进一步提出，评估LC再代偿时，可将终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分< 10和/或Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分A级（Alb > 35 g/L、INR < 1.50和TBil < 34 μmol/L）作为肝功能改善的定量指标[8]，增加了再代偿评估的完整性和可操作性。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[9]已将"再代偿"列入诊断范畴。

病因控制是LC逆转/再代偿的基础[10]：抗HCV及抗HBV药物的有效性和可及性保障了HCV-LC和HBV-LC患者的病情改善，持续戒酒、免疫抑制剂治疗、去除体内过多的铜和铁则分别是酒精性LC、免疫性肝病LC、Wilson病LC和血色病LC患者病情改善的关键措施。除病因获得控制外，LC的逆转/再代偿主要表现在肝组织病理、肝功能和临床并发症这3个层面。本文不再赘述相对简便的病因评估，而是重点讨论以上3个层面的研究进展。



一、LC逆转/再代偿的肝组织病理评估




由于失代偿期LC患者的肝活检风险高，尚无大样本临床研究对其肝组织病理结果进行分析以讨论再代偿相关话题，本文主要关注LC逆转的病理评估。LC逆转涉及胶原降解、肝细胞再生和肝小叶结构重建[4]。目前，评估关注重点为胶原变化，其评价方法较为成熟；肝细胞再生的评价方法有待完善；小叶结构重建的评价面临调整，新量化方法有待验证[11]。

肝组织病理评价肝纤维化的传统方法包括METAVIR评分、ISHAK评分等多种方法，因此，不同研究中采用的LC逆转病理标准不完全相同[1,2,12]，这可能导致了不同研究中LC逆转率存在的差别。LC逆转的标准更为严格（定义为METAVIR F4降低到2分或更低）时，64例HCV-LC抗病毒治疗后，仅有5例（7.8%）获得LC逆转[12]；LC逆转定义为METAVIR F4降低到3分或更低时，HCV-LC逆转率可高达49%（75/153）[1]或61%（23/38）[13]。ISHAK评分下降≥1分为标准时，抗HBV治疗5年后HBV-LC逆转率为74%（71/96）[2]，6年后逆转率100%[14]。需要注意的是，上述方法均为半定量评估，且有一定主观性，可能存在观察者间的差异，且需要前后2次肝活检才能明确是否发生LC逆转。因此，亟需更为客观、精确、便捷（不需要2次肝活检）的新评估方法。

为弥补半定量评估的不足，发展了多项基于计算机图像分析技术的肝纤维化全定量评估方法，包括基于传统染色的胶原比例区（collagen proportionate area，CPA）[15]、不需染色的qFibrosis[16]等。临床研究还发现CPA还可预测LC失代偿[15]。qFibrosis为基于87个结构特征参数的综合指数，优于CPA[16]，比传统方法更能精确地发现肝纤维化的动态改变[17,18]。但是，上述方法尚未在LC逆转领域积累大量临床数据，期待后续更多相关研究结果。此外，我国学者根据肝组织纤维间隔特征变化提出了"北京标准"：将治疗后肝纤维化和LC的动态变化分为进展为主型（predominantly progressive，P）、不确定型（indeterminate，I）和逆转为主型（predominantly regressive，R）3类，仅依据治疗后肝组织病理结果即可判断LC发展趋势，可避免2次肝穿刺带来的风险和经济负担[19]。

肝细胞再生主要来源于前体细胞，因此，对其的评估重点关注前体细胞。上皮细胞黏附分子、细胞角蛋白19等作为前体细胞标志物有一定价值；小叶结构重建的评价方面，已有传统的病理半定量评估方法，但是这些也具有一定的主观性[11]。最新研究发现，在慢性乙型肝炎抗病毒治疗患者中，基于谷氨酰胺合成酶染色的肝小叶结构恢复指数有助于定量评估肝小叶结构的恢复[20]。但是本方法尚未在大样本LC患者中进行验证，有待进一步研究。



二、LC逆转/再代偿的肝功能评估




临床常用的肝功能评价指标包括肝生物化学指标（氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、Alb、TBil）、凝血功能指标[尤其凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）、INR]、CTP评分、MELD评分和吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）清除率[21]等。多项临床研究结果显示，病因治疗后LC患者的肝生物化学指标、凝血功能指标、CTP、MELD等评分改善，但是以ICG作为评估终点的研究并不多。

一项回顾性研究纳入130例接受抗病毒治疗[替比夫定组31例，拉米夫定组45例，恩替卡韦（entecavir，ETV）组54例]的失代偿期HBV-LC患者，结果显示从12个月开始各组CTP和MELD评分均显著降低[22]。一项针对191例失代偿期HBV-LC的随机对照试验发现抗病毒治疗48周后约三分之二患者CTP评分改善或者稳定，其中ETV组MELD评分较基线下降2.6分，阿德福韦酯组下降1.7分[23]。一项前瞻性研究纳入120例（拉米夫定联合阿德福韦酯组60例，ETV组60例）失代偿期HBV-LC，疗程48周和96周时两组均观察到Alb升高、TBil和丙氨酸转氨酶降低、PT降低、MELD和CTP评分改善[24]。一项纳入7项临床试验的荟萃分析发现，治疗48周时ETV治疗组CTP下降0.33分[25]。我国多中心研究发现：经过48周ETV治疗，失代偿期HBV-LC患者CTP评分下降2.4分，MELD下降2.8分[8]。韩国一项研究发现，ETV或TDF治疗的失代偿期HBV-LC测试患者（152例）和验证队列（159例）中分别有57.2%和66.7%发生再代偿（定义为CTP降低到5分）[26]。

另有研究关注了LC血流动力学指标[肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）]的改变。生活方式干预减体质量、抗HCV治疗和抗HBV治疗分别降低了代偿期肥胖LC[27]、HCV-LC[28]和HBV-LC患者的HVPG[29]。

用于评价LC逆转或再代偿时，不同研究采用了不同的肝功能标准：CTP 5分[26]、CTP A级对应的指标（Alb > 35 g/L、INR < 1.50、TBil < 34 μmol/L）[8]、MELD < 10分[8]。何种标准更优，尚需更多探讨。



三、LC逆转/再代偿的临床并发症评估




代偿期LC患者不合并临床并发症，不存在逆转并发症的情况，重点关注预防失代偿。病因治疗和门静脉高压管理可以减少LC失代偿的发生：一项回顾性研究发现TDF治疗HBV-LC 5年后失代偿的累积发生率为5.9 %，显著低于未治疗组（22.3%，P < 0.01）[30]；β受体阻断剂可降低门静脉高压，减少LC失代偿的发生[31]。

失代偿期LC患者在病因被控制及并发症管理的基础上可较长时间不再出现临床并发症，即再代偿。回顾性研究显示抗病毒治疗12、24、36、48、60个月时腹水"再代偿"（定义为HBV DNA转阴、肝功能好转且停用利尿剂腹水未复发）比例分别为59.7 %、70.0 %、52.3 %、59.4 %和46.2 %[32]。我国多中心研究发现：经过120周治疗，56.2% （159/283）HBV-LC患者可达到Baveno VII共识定义的再代偿标准[8]。

尽管病因被去除或者控制，仍有部分患者不能再代偿，因此，有必要研究再代偿的影响因素，以尽早识别不能再代偿者，尽早为其安排肝移植等积极处理方案。研究发现：基线肝功能水平、病因治疗时机、治疗后早期肝功能情况等可能与再代偿相关[33]。基线时较低的TBil、较低的INR、较高的甲胎蛋白、较早开始抗病毒治疗（出现失代偿到开始抗病毒治疗的间隔≤6个月）为再代偿预测因子[26]。较早开始抗病毒治疗患者再代偿机会明显增加，这再次提示病因治疗对于改善LC病情的重要性，一旦确诊为失代偿期LC，应该尽快开始病因治疗。我国研究发现：抗病毒治疗48周后MELD > 15分者均未在120周内实现再代偿[8]，这提示这部分患者可能为肝移植的优先人群。

总之，应尽早启动LC患者的病因治疗和并发症管理，以促进LC逆转、预防失代偿及促进再代偿。评估时应关注病因、病理学、肝功能、临床并发症等层面。病因控制为LC治疗的基础，其评估相对简便；病理学评估方面已有较为成熟的方法评价胶原变化，但对于肝细胞再生和小叶结构重建的评价仍需进一步研究；肝功能指标和评分模型评估LC逆转和再代偿时多采用符合CTP A级的标准，但其最佳界值还需更多探讨。目前，诊断再代偿时并发症不再出现的持续时长多定义为1年，可进一步研究该界值是否适用于各种肝硬化患者，是否需要更长时间稳定才能更好地对预后做出准确判断。

参考文献：（上下滑动查看更多）

[1]PoynardT, McHutchisonJ, MannsM, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C[J]. Gastroenterology, 2002, 122(5): 1303-1313. DOI: 10.1053/gast.2002.33023.


[2]MarcellinP, GaneE, ButiM, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381(9865): 468-475. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61425-1.


[3]CalvarusoV, CraxiA. Regression of fibrosis after hbv antiviral therapy. Is cirrhosis reversible?[J]. Liver Int, 2014, 34Suppl 1: 85-90. DOI: 10.1111/liv.12395.


[4]BedossaP. Reversibility of hepatitis b virus cirrhosis after therapy: who and why?[J]. Liver Int, 2015, 35Suppl 1: 78-81. DOI: 10.1111/liv.12710.


[5]中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(11): 846-865. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.11.008.


[6]何志颖，王冰琼，尤红. LC失代偿与"再代偿"[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(5): 1002-1005. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.006.


[7]de FranchisR, BoschJ, Garcia-TsaoG, et al. Baveno vii - renewing consensus in portal hypertension[J]. J Hepatol, 2022, 76(4): 959-974. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.12.022.


[8]WangQ, ZhaoH, DengY, et al. Validation of baveno vii criteria for recompensation in entecavir-treated patients with hepatitis b-related decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2022, 77(6): 1564-1572. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.07.037.


[9]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221204-00607.


[10]JangJW, ChoiJY, KimYS, et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(12): 1954-1963, e1953. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.04.063.


[11]张文，孙亚朦，陈姝延, 等. 肝硬化逆转的组织病理学评价[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(7): 677-680. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230421-00185.


[12]PolS, CarnotF, NalpasB, et al. Reversibility of hepatitis C virus-related cirrhosis[J]. Hum Pathol, 2004, 35(1): 107-112. DOI: 10.1016/j.humpath.2003.08.012.


[13]D'AmbrosioR, AghemoA, RumiMG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis c virus patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2012, 56(2): 532-543. DOI: 10.1002/hep.25606.


[14]ChangTT, LiawYF, WuSS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis b[J]. Hepatology, 2010, 52(3): 886-893. DOI: 10.1002/hep.23785.


[15]TsochatzisE, BrunoS, IsgroG, et al. Collagen proportionate area is superior to other histological methods for sub-classifying cirrhosis and determining prognosis[J]. J Hepatol, 2014, 60(5): 948-954. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.12.023.


[16]XuS, WangY, TaiDCS, et al. Qfibrosis: a fully-quantitative innovative method incorporating histological features to facilitate accurate fibrosis scoring in animal model and chronic hepatitis B patients[J]. J Hepatol, 2014, 61(2): 260-269. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.02.015.


[17]NaoumovNV, BreesD, LoefflerJ, et al. Digital pathology with artificial intelligence analyses provides greater insights into treatment-induced fibrosis regression in nash[J]. J Hepatol, 2022, 77(5): 1399-1409. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.06.018.


[18]SunY, ZhouJ, WuX, et al. Quantitative assessment of liver fibrosis (qfibrosis) reveals precise outcomes in ishak "stable" patients on anti-hbv therapy[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 2989. DOI: 10.1038/s41598-018-21179-2.


[19]SunY, ZhouJ, WangL, et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis b patients before and after treatment[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1438-1450. DOI: 10.1002/hep.29009.


[20]ChenS, WangB, ZhouJ, et al. A new glutamine synthetase index to evaluate hepatic lobular restoration in advanced fibrosis during anti-hbv therapy[J]. J Med Virol, 2023, 95(2): e28555. DOI: 10.1002/jmv.28555.


[21]MollerS, HenriksenJH, SjostedtS, et al. Determination of hepatic clearance by derivations of the indocyanine green retention test in cirrhosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2022, 37(4): 692-699. DOI: 10.1111/jgh.15778.


[22]Yue-MengW, LiYH, WuHM, et al. Telbivudine versus lamivudine and entecavir for treatment-naive decompensated hepatitis b virus-related cirrhosis[J]. Clin Exp Med, 2017, 17(2): 233-241. DOI: 10.1007/s10238-016-0420-7.


[23]LiawYF, Raptopoulou-GigiM, CheinquerH, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis b patients with hepatic decompensation: a randomized, open-label study[J]. Hepatology, 2011, 54(1): 91-100. DOI: 10.1002/hep.24361.


[24]LianJS, ZengLY, ChenJY, et al. De novo combined lamivudine and adefovir dipivoxil therapy vs entecavir monotherapy for hepatitis b virus-related decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(37): 6278-6283. DOI: 10.3748/wjg.v19.i37.6278.


[25]PengH, LiuJ, YangM, et al. Efficacy of lamivudine combined with adefovir dipivoxil versus entecavir monotherapy in patients with hepatitis b-associated decompensated cirrhosis: a meta-analysis[J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(2): 189-200. DOI: 10.1002/jcph.181.


[26]KimTH, UmSH, LeeYS, et al. Determinants of re-compensation in patients with hepatitis b virus-related decompensated cirrhosis starting antiviral therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 55(1): 83-96. DOI: 10.1111/apt.16658.


[27]BerzigottiA, AlbillosA, VillanuevaC, et al. Effects of an intensive lifestyle intervention program on portal hypertension in patients with cirrhosis and obesity: the sportdiet study[J]. Hepatology, 2017, 65(4): 1293-1305. DOI: 10.1002/hep.28992.


[28]LensS, Alvarado-TapiasE, MarinoZ, et al. Effects of all-oral anti-viral therapy on hvpg and systemic hemodynamics in patients with hepatitis c virus-associated cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2017, 153(5): 1273-1283, e1271. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.07.016.


[29]ManolakopoulosS, TriantosC, TheodoropoulosJ, et al. Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis due to hbeag-negative chronic hepatitis b and significant portal hypertension[J]. J Hepatol, 2009, 51(3): 468-474. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.05.031.


[30]LiuK, ChoiJ, LeA, et al. Tenofovir disoproxil fumarate reduces hepatocellular carcinoma, decompensation and death in chronic hepatitis b patients with cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(9): 1037-1048. DOI: 10.1111/apt.15499.


[31]VillanuevaC, AlbillosA, GenescaJ, et al. Beta blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (predesci): A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial[J]. Lancet, 2019, 393(10181): 1597-1608. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31875-0.


[32]LiM, ZongZ, XiongX, et al. Ascites re-compensation in hbv-related first decompensated cirrhosis after anti-viral therapy[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2022, 12: 1053608. DOI: 10.3389/fcimb.2022.1053608.


[33]蔡晓波，陆伦根. 失代偿期肝硬化肝功能的再代偿[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(7): 681-683. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230423-00189.


专家简介

徐小元

北京大学第一医院主任医师，教授，博士生导师

中华医学会肝病学分会主任委员

中华医学会肝病学分会肝纤维化学组组长、肝病相关感染协作组组长

中华医学会感染病分会艾滋病学组副组长

北京市肝病学分会副主委

中华肝脏病杂志、实用肝脏病杂志等杂志副主编、共同主编等


声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。


（来源：中华肝脏病杂志）


【声明】内容源于网络
0
0
国际肝病
感谢您关注《国际肝病》微信新媒体！我们每天会为您提供国际肝病专家访谈、专家论述、会议报道、指南解读、最新资讯等精彩内容，第一时间分享肝病领域在科研及临床中的国际最新进展。“同步传真国际肝病进展”，关注微信即刻完美实现！
内容 5246
粉丝 0
国际肝病 感谢您关注《国际肝病》微信新媒体！我们每天会为您提供国际肝病专家访谈、专家论述、会议报道、指南解读、最新资讯等精彩内容，第一时间分享肝病领域在科研及临床中的国际最新进展。“同步传真国际肝病进展”，关注微信即刻完美实现！
总阅读712
粉丝0
内容5.2k