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原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种免疫介导的慢性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性，常见临床表现为乏力和皮肤瘙痒。全球年发病率约为0.23/10万-5.31/10万，患病率为1.91/10万-40.2/10万。虽然我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据，但是研究估算中国PBC的患病率为20.5/10万，并不低于PBC的高发地区[1]。
熊去氧胆酸（UDCA）是目前PBC唯一的一线治疗药物，但有高达30%-40%的患者对UDCA治疗应答不佳，约5%的患者不能耐受UDCA治疗[2-3]，这类患者长期预后差、生存率低[4]。因此，对于一线药物应答不佳或不耐受的PBC患者及时启动二线治疗是改善预后的关键。那么，对于这类患者临床诊疗思路如何？在选择二线治疗药物时，又有哪些因素值得我们考量？
为了回答以上PBC诊疗过程中的难点问题，我们特邀请到首都医科大学附属友谊医院肝病中心段维佳教授，通过分享一例中年女性PBC患者的真实病例，与大家一起探讨当前PBC的诊疗现状和未来治疗策略的优化。
病例再现
患者，57岁女性，主诉肝功能异常10年，皮肤瘙痒6年。
就诊经历：患者10年前体检时发现肝功能异常，但未进行诊治；9年前于外院就诊时发现碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，抗线粒体抗体（AMAs）阳性，肝活检诊断为原发性胆汁性胆管炎（PBC）I期，并开始不规律服用UDCA治疗；6年前，因肝功能异常，伴间断皮肤瘙痒（夜间为主，未影响休息），就诊于首都医科大学附属友谊医院肝病中心。
诊断经过：患者于我院就诊时ALT 185U/L、AST 133U/L、ALP 333U/L、GGT 182U/L。完善相关检查包括抗核抗体、免疫球蛋白、铜蓝蛋白、乙肝表面抗原、丙肝抗体、磁共振胰胆管成像等，排除自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎（PSC）等其他病因。根据：（1）反映胆汁淤积的生化指标异常（ALP和GGT升高），且影像学排除了肝内外胆管梗阻；（2）AMA阳性（1:80）、AMA-M2亚型阳性（27.06U/mL）；（3）既往肝组织活检结果，诊断为PBC。
治疗过程：患者于2019年4月开始规律服用UDCA（250mg每日三次），尽管给予了足量的UDCA治疗，但ALP、GGT仍波动在300-400U/L之间，生化应答不佳。
2019年7月充分告知患者药物副作用及治疗风险后，在UDCA的基础上加用二线药物非诺贝特（200mg每日一次）治疗，但2周后复查，尽管ALP、GGT下降，但转氨酶较用药前明显升高（ALT 312U/L、AST 285U/L）（见表1），考虑为非诺贝特相关药物性肝损伤，遂停用非诺贝特。停用非诺贝特后ALT、AST逐渐恢复到基线水平，继续UDCA单药治疗。
2021年12月复查时，胆汁淤积相关指标仍未改善（见表1）。腹部超声提示：肝实质回声增粗，脾大，瞬时肝脏弹性成像（LSM）10.6kPa，疾病较前进展。加奥贝胆酸（OCA，5mg 每日一次）治疗，用药期间ALP及GGT下降，但患者皮肤瘙痒加重。调整治疗方案：OCA减量为5mg 2-3天一次，同时联合用考来烯胺治疗瘙痒症状，但患者皮肤瘙痒呈加重趋势，影响夜间睡眠及正常生活，自诉瘙痒视觉评分6-8分，因此停用OCA。
2024年患者因考来烯胺等多种药物仍无法控制瘙痒，曾使用回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂治疗瘙痒，服药期间皮肤瘙痒减轻，但在疾病治疗过程中ALP、GGT升高至644 U/L、528 U/L，血小板下降至81×109/L，腹部超声提示肝脏弥漫性病变、脾大、脾静脉迂曲扩张，宽1.2cm，门静脉1.3cm，LSM 15.6kPa，考虑原发疾病进展，已至肝硬化阶段，且因为药物的可及性问题停用。目前患者规律口服UDCA单药治疗。
辅助检查：
表1.诊疗过程中实验室检查以及腹部超声检查结果
病例小结
本例患者为中年女性PBC患者，足量足疗程服用UDCA生化应答不佳。先后使用非诺贝特、OCA治疗，均因药物相关不良反应、无法耐受治疗、效果欠佳而停药，目前患者已进展至肝硬化阶段。此外，该患者同时存在严重皮肤瘙痒，常规药物治疗效果不佳，严重影响生活质量。如无有效药物治疗，按照疾病自然病程，预计将进展至肝硬化失代偿期，最终可能需肝移植。
病例解析
在诊断方面：《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》明确指出[1]，PBC的诊断需依据生化学、免疫学、影像学及组织学检查进行综合评估。满足以下3条标准中的2条即可诊断：（1）存在胆汁淤积的生化证据（主要是ALP和GGT升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；（2）AMA/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体（即抗-gp210、抗-sp100）阳性；（3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。根据该患者就诊时的检查结果，符合PBC诊断。但是在治疗过程中患者生化应答不佳，疾病进展，需重视鉴别是否合并其他因素如药物性肝损害、代谢相关性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等。
在治疗方案上，所有确诊为PBC的患者，均应长期服用UDCA（13~15 mg·kg-1·d-1），在治疗的过程中，还需动态监测体重变化，并及时调整UDCA剂量。在此次分享的病例中，该患者虽然于2019年开始规律服用UDCA，但依旧生化应答不佳（目前有多个评估生化应答的标准，如巴黎Ⅱ标准UDCA治疗12个月时，ALP≤1.5×ULN、AST≤1.5×ULN和TBIL≤1 mg/dL等，均可用于PBC生化应答评估）。这也凸显了目前PBC治疗的困境，即一线治疗应答率欠佳（约40%患者对UDCA应答不佳）。
针对UDCA应答不佳的患者，《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》中也强调需接受二线治疗[1]。目前二线治疗药物主要包括OCA，以及贝特类药物。
近年来，国内外均有较多的研究证实苯扎贝特或者非诺贝特联合UDCA治疗，不仅可以改善PBC患者的生化指标，对长期预后生存也可能有改善[5-6]，但也有研究报道贝特类药物存在药物性肝损害、肾损害、骨骼肌损伤的副作用[7-8]，且目前贝特类药物尚未获批PBC治疗适应症，使用需谨慎。在此次分享的病例中，该患者在使用非诺贝特治疗后出现了药物性肝损伤，不适用这类药物治疗。
除贝特类药物外，以往OCA也是PBC的二线治疗选择，该患者也曾接受OCA治疗。但OCA因被评估为临床获益不大于风险而于2024年在欧洲撤市，2025年在美国撤市，未来在国内上市前景不明朗[9]。该患者虽然在OCA治疗期间生化学指标得到了部分改善，但由于OCA存在剂量依赖性瘙痒的副作用[10]，该患者皮肤瘙痒症状日益加重，甚至在停药后依然有加重趋势。因此，也不适用于OCA治疗。
对于PBC的患者，我们除了关注生化应答，治疗后生化指标的改善外，也需要关注乏力、瘙痒、骨质疏松等影响患者生活质量的合并问题。事实上，PBC患者的皮肤瘙痒症状非常影响生活质量，而PBC患者出现顽固性瘙痒也被视为肝移植的重要指征。但在临床实践中，PBC患者的瘙痒症状常因缺乏特异性，容易被误诊漏诊。2024年发表在BMJ Open Gastroenterology上的一项研究显示[11]，在纳入PBC-40瘙痒症状问卷调查的225例PBC患者中，虽然有88.9%（200/225）的患者都自我报告过存在瘙痒症状，但只有39%（88/225）的患者在病历中记录了瘙痒症状，提示PBC相关瘙痒症状漏诊情况较为严重。除此以外，目前临床也缺乏安全、有效、患者耐受性好的瘙痒治疗药物，本例患者存在严重影响生活质量的瘙痒问题，但对常规治疗药物效果不佳。
总的来说，这一病例深刻揭示了目前PBC治疗现状存在的不足，即大量患者对一线治疗应答不佳，急需及时启动安全、有效的二线治疗；而目前国内指南推荐的二线治疗药物存在可及性、药物副作用不耐受、超适应症使用等问题。此外，瘙痒作为严重影响患者生活质量的症状未受到足够重视，且现有药物疗效欠佳。因此，对于UDCA治疗应答不佳的PBC患者而言，亟须探索更加安全有效、且能改善瘙痒症状的二线治疗策略，填补未被满足的临床需求。
新疗法带来新希望
近年来，随着新靶点药物的涌现，PBC二线治疗的药物研发也取得了显著性突破，其中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂作为PBC治疗领域的新兴药物，备受关注。
PPAR具有三种亚型，分别为PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARδ是一种在肝脏、肠道等组织中高表达的核受体，参与调控胆汁酸合成、脂质代谢及炎症反应。Seladelpar是一种新型选择性PPARδ激动剂，其原理是通过激活PPARδ受体，经FGF21依赖性通路抑制胆汁酸合成关键限速酶（CYP7A1）的表达，从而减少胆汁酸产生，改善PBC的胆汁淤积状态[12]。此外，Seladelpar还可降低外周血中介导瘙痒的细胞因子IL-31的水平，在PBC相关瘙痒患者中展现出独特优势[13]。
Seladelpar关键3期临床研究RESPONSE研究于2024年发表于《新英格兰医学杂志》[14]，RESPONSE是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心3期临床试验，共纳入了193例对UDCA应答不佳或不耐受（ALP≥1.67×ULN，且TBIL≤2×ULN）的PBC患者，按照2:1的比例随机接受Seladelpar（n=128，10mg，每日口服）或安慰剂（n=65）治疗，共持续12个月。研究的主要终点是第12个月时的复合生化应答率（定义为ALP＜1.67×ULN，ALP下降≥15%且TBIL≤ULN）。关键次要终点是第12个月时ALP正常化以及第6个月时基线中至重度瘙痒（瘙痒数值评定量表[NRS;0-10]≥4）患者的NRS评分变化。
患者基线特征
结果显示，在治疗第12个月时，Seladelpar组有61.7%的患者实现了复合生化应答，而安慰剂组仅为20%（P＜0.0001）。在次要终点方面，接受Seladelpar治疗的患者有25%实现了ALP正常化，而安慰剂组为0%（P＜0.0001）。
主要终点结果
在基线NRS评分≥4分的患者中，Seladelpar使NRS评分平均下降3.2分，显著优于安慰剂组的1.7分（P＜0.005），且Seladelpar组瘙痒NRS评分的改善能持续到12个月。在安全性方面，两组不良事件（Seladelpar组86.7%，安慰剂组84.6%）以及严重不良事件发生率（Seladelpar组7.0%vs.安慰剂组6.2%）类似。提示，针对UDCA应答不佳或不耐受患者，Seladelpar 10mg治疗12个月可迅速、显著且持久地改善胆汁淤积及瘙痒症状。总体安全和耐受性良好。
值得一提的是，在该研究针对亚裔人群的亚组分析（入组193例的PBC患者中11名为亚裔患者，其中7例接受Seladelpar治疗，4例接受安慰剂治疗）显示，在治疗第12个月时，亚裔患者中接受Seladelpar治疗的复合生化应答率可达100%（7/7），同时，Seladelpar在亚裔患者中耐受性良好，未发生治疗相关的严重不良事件[15]。
正是基于这些证据，Seladelpar分别于2024年8月、2025年1月和2月获得美国FDA[16]、英国药品和卫生产品管理局（MHRA）[17]和欧洲药品管理局（EMA）有条件批准[18]，用于与UDCA联合治疗UDCA应答不佳的PBC成人患者，或作为单药用于治疗UDCA无法耐受的PBC患者。更重要的是，在2025年8月，Seladelpar通过北京临床急需临时进口政策，正式获批进入北京天竺罕见病药品保障先行区[19]，这一举措也为中国PBC患者带来了更多用药选择。
END
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（来源：吉智医）
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