ObesityWeek 2025丨专家热议MASLD的机制研究、筛查策略与治疗进展

编者按：

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其患病率随肥胖和2型糖尿病的流行而急剧上升。由于早期通常无明显症状，MASLD常被称为“沉默的肝脏杀手”，对公众健康构成日益严峻的挑战。鉴于其重要性，2025年国际肥胖周（ObesityWeek）特设专题，来自哥伦比亚密苏里大学Elizabeth J. Parks教授、德克萨斯大学西南医学中心Amin M. Amin教授、Jay D. Horton教授围绕MASLD的机制研究、筛查策略与治疗进展发表深刻洞见，共同应对MASLD带来的挑战。

Elizabeth J. Parks教授

根据2025年发表于Annals of Hepatology的研究，脂肪性肝病临床分类强调了代谢功能障碍和酒精使用评估的重要性，以实现对脂肪性肝病的精准分型。依据这两项评估结果，将脂肪性肝病划分为MASLD、代谢与酒精相关脂肪性肝病（MetALD）、酒精性肝病（ALD）三类^[1]。

然而，脂肪变性持续多长时间才会造成足以推动肝病进展的损伤；为何部分患者的病情会进展而其他患者不会；以及从代谢层面而言，酒精摄入为何对部分患者具有显著损伤作用等问题仍待解答。Tailgate研究发现，过量饮食与酒精摄入对肝脏脂肪代谢的影响存在显著个体差异，且相较于酒精，碳水化合物摄入可能更易引发肝脏脂肪堆积^[2]。这揭示了代谢反应的个体异质性，强调了遗传因素与生活方式（如碳水化合物代谢能力）在肝脏脂肪调控中的交互作用。 

从流行病学特征看，瘦型MASLD多见于体重指数（BMI）较低的人群，其诊断所需的BMI阈值存在种族差异——亚裔患者需满足BMI<23kg/m²，高加索患者则需BMI<25kg/m2。在预测标志物方面，目前可用于识别偏瘦人群发生瘦型MASLD的生物标志物较为有限，胆汁酸、短链脂肪酸（SCFA）、成纤维细胞生长因子19（FGF19）及肠道微生物组被视为潜在标志物。全基因组关联研究（GWAS）已发现瘦型MASLD相关的显著基因变异，主要涉及PNPLA3、SAMM50、TM6SF2基因。

在临床特征方面，瘦型MASLD患者通常发病年龄更轻，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）与血脂水平相对较低；其肝脏脂肪含量虽低于非瘦型MASLD患者，但仍显著高于正常水平，且血浆游离脂肪酸（FFA）水平呈升高趋势。该病的核心病理特征之一为异常体脂分布模式：内脏脂肪过度堆积伴肢体脂肪含量偏低。当前研究聚焦于低度全身性炎症的作用——这种炎症状态被认为是瘦型MASLD患者并发心血管疾病及肝细胞癌的潜在驱动因素。

生活方式干预的治疗潜力及其背后的科学原理也日益清晰。重塑假说（The Reroute Hypothesis）指出，增加身体活动可提升体能、减少营养过载，同时限制能量（尤其控糖）能降低体重；这些干预会双向作用于脂肪生成通路——既提升调控脂肪生成的转录因子，又减少果糖、葡萄糖等脂肪酸合成底物，从而抑制 SREBP 等因子介导的脂肪生成过程，最终减少肝脏脂肪堆积与细胞死亡、降低肝脏葡萄糖生成，实现代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、糖尿病前期及 2 型糖尿病的缓解（图1）。

图1. 重塑假说（The Reroute Hypothesis）：饮食运动干预改善MASLD的机制

Amin M. Amin教授

MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，但其早期诊断率仍然偏低。大多数MASLD患者在疾病进展至晚期前无明显症状。因此，主动出击，进行系统性筛查显得尤为关键。2023年美国肝病研究协会（AASLD）指南提出基于人群的分层筛查策略^[3]。

成人满足以下任意1项即需要筛查：（1）BMI≥25 kg/m²（亚裔人群≥23 kg/m²），或腰围（WC）男性＞94 cm、女性＞80 cm（经种族调整）；（2）空腹血糖≥5.6 mmol/L，或餐后2小时血糖≥7.8 mmol/L，或糖化血红蛋白（HbA_1c）≥5.7%，或确诊2型糖尿病；（3）血压≥130/85 mmHg，或正在接受降压药物治疗；（4）甘油三酯≥1.70 mmol/L，或正在接受调脂治疗；（5）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）男性≤1.0 mmol/L、女性≤1.3 mmol/L，或正在接受调脂治疗。

儿童满足任意1项即需要筛查：（1）BMI≥同年龄、同性别人群第85百分位（BMIz评分＞+1），或腰围（WC）＞同年龄组90百分位（经种族调整）；（2）空腹血糖＞5.6 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或餐后2小时血糖≥7.8 mmol/L，或HbA_1c≥5.7%，或已确诊2型糖尿病；（3）血压≥130/85 mmHg、血压＞同年龄组95百分位，或正在接受降压药物治疗；（4）甘油三酯≥1.7 mmol/，或≥同年龄组90百分位；（5）HDL-c≤1.0 mmol/L（40 mg/dL），或≤同年龄组5百分位。

为了提高筛查的效率和准确性，临床上推荐采用“两步法”策略。首先，通过简便无创的FIB-4指数进行初步筛查，该指数结合了年龄、肝功能指标（天门冬氨酸氨基转移酶[AST]、ALT）和血小板计数，能够快速评估肝纤维化的风险。若FIB-4指数<1.3，则判定为低风险，可由初级保健机构管理并定期复查。若FIB-4指数≥1.3，则需进入第二步评估——进行肝脏弹性成像检查，如振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检查。若肝脏硬度值<8 kPa，仍可视为低风险；若≥8kPa，则提示晚期纤维化风险较高，应考虑转诊至上级医院进行进一步评估。

这种分层筛查策略可识别90%的晚期MASLD病例，同时仅需转诊10%的患者，显著提高了医疗资源利用效率。基层医疗机构应成为MASLD筛查的第一道防线。

在MASLD的病程中，肝纤维化程度是决定患者长期预后的“标尺”。当筛查发现以下情况时，应及时转诊：FIB-4＞1.3且VCTE≥28kPa；FIB-4＞2.67；结果不确定或不一致；存在肝硬化相关体征，如血小板减少、脾大、影像学检查异常；诊断不明确，或铁蛋白升高、自身免疫标志物异常。

Jay D. Horton教授

MASLD的治疗应实施个体化的综合管理策略，涵盖生活方式干预、药物治疗及手术干预等多种途径。

大量的随机对照试验证实，体重减轻的程度与MASLD的改善效果显著相关。具体而言，体重减轻约5%即可改善肝脏脂肪变性，减轻7%有助于改善代谢相关脂肪性肝炎（NASH），而减轻10%则可能改善肝纤维化^[4]。更重要的是，体重管理带来的益处远不止于肝脏，它还能系统性地改善胰岛素抵抗、血糖控制和血脂谱，实现“一箭多雕”的代谢共赢。

对于重度肥胖或严重MASLD患者，代谢手术可带来显著临床获益。目前临床常用的 4 种减重术式基于不同作用机制，平均减重效果存在差异。

（1）可调胃束带术：通过在胃上部植入可调节束带构建小胃囊，平均减重 15%^[5]；

（2）袖状胃切除术：切除约 70% 胃组织以缩窄胃容积（形成 “袖状胃”），平均减重 21.1%^[6]；

（3）Roux-en-Y 胃旁路术：将胃分割为小胃囊并与远端小肠吻合（绕过部分胃及近端小肠），平均减重 24.5%^[6]；

此外，内镜下袖状胃成形术（ESG）是内镜微创限制性减重术式，为不适合或不愿接受外科减重手术的患者提供了替代选择：该术式通过内镜下缝合装置对胃前壁与后壁连续缝合，将胃塑形成管状袖状结构以限制食物摄入，属于门诊可完成的微创操作，适用于 BMI≥27kg/m²且既往生活方式干预等减重尝试失败的患者。

临床研究证实，减重术后 BMI 降幅与MASH缓解率呈正相关，且长期随访显示患者肝脏纤维化程度可显著改善^[8,9]，这为 MASH 合并肥胖患者的治疗提供了充分循证医学支持。

此外，多项处于临床试验阶段的药物靶点亦取得进展，如GLP-1受体激动剂、长效成纤维细胞生长因子21（FGF21）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、PPARα/γ双激动剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂（ACCi）、脂肪酸合酶抑制剂（FASI）、硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂（SCDi）、二酰基甘油O-酰基转移酶2抑制剂（DGAT2i）、法尼醇X受体（FXR）激动剂等。

从Parks教授的机制解析，到Amin教授的分层筛查策略，再到Horton教授的治疗进展，我们看到MASLD管理正朝着更精准、更个体化的方向发展。随着对MASLD认识的深入和治疗手段的丰富，早期筛查、综合管理和长期随访将成为改善患者预后的关键。未来，随着更多靶点药物的研发和精准医学的发展，期待MASLD这一“沉默的流行病”将得到有效控制，为全球数亿患者带来希望。