名家视点丨李广欣教授：肝癌放疗联合免疫治疗的最新临床研究进展- 大数跨境

国际肝病

2023-12-12

导读：近年来，随着放疗技术的不断完善，不仅使缩小肿瘤的效果较以往更为优化，同时也使肝癌患者的总生存进一步改善，放疗联合免疫逐渐成为原发性肝癌治疗的一种全新探索。

编者按：近年来，随着放疗技术的不断完善，不仅使缩小肿瘤的效果较以往更为优化，同时也使肝癌患者的总生存进一步改善，放疗联合免疫逐渐成为原发性肝癌治疗的一种全新探索。2023年12月9日，由中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会主办的“北京清华长庚医院肝胆肿瘤多学科学术会议”在线上、线下胜利召开。期间，清华大学附属长庚医院李广欣教授针对近年来肝癌放疗联合免疫治疗的主要进展进行了精彩的专题报告，引起了与会者的广泛关注。本刊特将报告内容整理成文，供广大同道学习交流。

早在2017年免疫治疗刚刚用于肝癌治疗之时，韩国学者就开始了放疗联合免疫治疗的临床尝试。在一项最终发表于2019年的临床研究中，研究者共观察了76例使用免疫治疗药物纳武利尤单抗（Opdivo）的肝癌患者，其中54例患者接受了外放疗联合免疫治疗的联合治疗方法，经过长期随访，最终的研究结果显示，接受了放射治疗的这部分人群无论无进展生存期（PSF）还是总生存期（OS）均较未接受放疗者有明显延长（图1），从而证实了在肝癌治疗领域，放疗与免疫的联合具有协同增效的作用^[1]。

图1. 外放疗联合免疫治疗的患者在无进展生存期（PSF）和总生存期（OS）方面与未接受放疗者的比较

就在韩国学者公布上述研究结果的同一年，我国香港学者也发表了一篇关于立体定向放射治疗（SBRT）联合介入及免疫治疗不可切除肝细胞肝癌患者的临床研究文章。这篇文章共公布的5例肝癌患者的临床数据，这5例患者全部为肿瘤晚期病人，肝脏肿瘤的中位直径在9.6 cm（最大者达到了16.1 cm），其中一例还存在肺转移，基线临床特征如表1所示。这些患者在接受了联合治疗后，肿瘤全部缩小，有3例患者肿瘤完全失活。所有5例患者生存期全部超过了1年（1年生存率100%），中位无进展生存期长达14.9个月（表2）。这一临床结果进一步证实了放疗联合免疫在肝癌治疗中的潜在协同作用^[2]。

表1. 患者基线临床特征

表2. SBRT联合介入及免疫治疗不可切除肝癌患者的结局及不良反应

在2022年ASCO年会上，中国香港学者Chi首次报道了一项TACE联合SBRT序贯免疫，治疗晚期肝癌的单臂II期临床研究（START-FIT研究），公布了降期后转化治疗的数据，开启了局部治疗联合免疫在肝癌转化治疗中的全新探索。在筛选的67例患者中，共有33例患者入组。其中肝内病灶直径总和中位数为15.1 cm（范围为5.3-31.1 cm），21例患者（63.6%）存在大血管受侵（单纯肝静脉受侵13例，单纯门脉分支受侵3例，二者兼备者5例）。该研究中位随访时间为17.2个月（范围3.5-31.6个月），其中3例患者成功降期并完成根治性手术，手术转化率9.1%。按照mRECIST 1.1标准，ORR为62.5%（95%CI：45.3%-77.1%），其中完全缓解（CR）15例（43.8%），部分缓解6例（18.7%）；中位生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为 30.3 个月（95% CI：22.7-37.8 个月）和 20.7 个月（95% CI：14.6-26.8 个月），见图2。成功手术的3例患者存活时间均超过2年。15例CR患者中，2年OS率为92.9%^[3]。

表3. TACE联合SBRT序贯免疫，治疗晚期肝癌的疗效

图2. TACE联合SBRT序贯免疫，治疗晚期肝癌的疗效的PFS、OS及LCR

2023年10月，北京清华长庚医院放射治疗团队发表了合并门静脉主干癌栓的肝癌患者采用放疗联合靶免治疗的临床数据。在筛选的50例患者中，共39例入组，在接受了放射治疗联合仑伐替尼及PD-1抑制剂治疗后，所有患者的2年生存率为15.4%，中位总生存时间和无进展生存时间分别为9.4个月和4.9个月（图3），门静脉癌栓的客观缓解率为61.5%。这一研究填补了门静脉主干癌栓无靶免联合放疗临床数据的空白，为进一步的前瞻性研究提供了依据^[4]。

图3. 合并门静脉主干癌栓的肝癌患者采用放疗联合靶免治疗的OS和PFS

随着放疗联合免疫治疗肝癌数据的不断公布，这种联合治疗模式已逐渐得到临床认可并促进了更多研究探索的开展。截至目前，共有26项放疗联合治疗肝癌的临床研究在Clinical Trail上注册^[5]，其中放疗联合靶向及免疫的研究共6项，放疗联合双免的研究共3项，详细随着更多研究结果的公布，放疗联合免疫治疗肝癌的证据会更加充分，这一联合治疗模式也将成为肝癌治疗中重要的治疗选择。

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参考文献：（上下滑动查看更多）

[1] Yu JI, Lee SJ, Lee JY, et al. Clinical significance of radiotherapy before and/or during nivolumab treatment in hepatocellular carcinoma. Cancer Med. 2019;8(6):6986–6994.

[2] Chiang CL, Chan ACY, Chiu KWH, et al. Combined Stereotactic Body Radiotherapy and Checkpoint Inhibition in Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Potential Synergistic Treatment Strategy. Front Oncol. 2019:12:9:1157.

[3] Chiang CL, Chiu KWH, Chan ACY, et al. Sequential transarterial chemoembolisation and stereotactic body radiotherapy followed by immunotherapy as conversion therapy for patients with locally advanced, unresectable hepatocellular carcinoma (START-FIT): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023,8(2): 169-178.

[4] Li GX, Zhao Y, Li KR, et al. Effectiveness and Safety of the PD-1 Inhibitor Lenvatinib Plus Radiotherapy in Patients with HCC with Main PVTT: Real-World Data from a Tertiary Centre. J Hepatocell Carcinoma. 2023 9:10:2037-2048.

[5] Yang YH, Xiong LT, Li MY, et al. Advances in radiotherapy and immunity in hepatocellular carcinoma. J Transl Med. 2023,21(1):526.