编者按：“服药胖三斤”是困扰许多HIV感染者（PLWH）的烦恼，部分抗反转录病毒治疗（ART）与体重增加及相关代谢并发症相关。在内分泌治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAS）等新型降糖药也被应用于减重治疗，而一度冲上网络热搜。那么，这种新型减重治疗药物是否也适用于HIV感染者ART治疗相关的体重增加？在近日举行的2023年美国感染病周（IDWeek 2023）大会的口头报告中，报道了两项GLP-1 RAS应用于PLWH人群的研究以及一项以蛋白酶抑制剂转换用药而控制体重的研究。《感染医线》特邀深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）卢洪洲教授介绍和点评这些研究如下。
01
GLP-1受体激动剂促进HIV感染者的减肥（摘要号：1982）
背景：体重增加及相关代谢并发症在HIV感染者（PLWH）中越来越普遍，尤其是以第二代整合酶链转移抑制剂（INSTIs）作为启动治疗的患者。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAS）是以肠促胰岛素为基础的糖尿病治疗药物，已被证实可显著减轻体重。然而，关于其在PLWH中的疗效研究有限。该研究旨在阐述PLWH使用GLP-1 RA的处方实践和临床结果。
方法：对2021年2月1日至2023年2月1日期间在加州大学圣地亚哥分校医院接受GLP-1 RAS治疗的PLWH进行回顾性队列研究。排除已开处方但从未使用GLP-1 RA的患者或接受GLP-1 RA治疗后体重数据不可用的患者。收集基线临床数据，并计算GLP-1 RA治疗前和治疗期间的体重、体重指数（BMI）和糖化血红蛋白（A1C）的变化。采用logistic回归分析，以确定与体重减轻（超过5%）相关的变量。
结果：共有227例患者符合纳入标准。基线特征如下表所示。99例（43%）患者单独使用GLP-1 RAS进行体重管理，未并发糖尿病。患者平均接受了15.2个月的GLP-1 RA治疗，其中92例（40.5%）达到了最大GLP-1 RA剂量。GLP-1 RA治疗使所有患者体重平均减轻5.4kg，BMI降低1.8，A1C降低0.5，基线A1C＞6.5的患者BMI则降低1.2 kg/m2。在多变量分析中，较高的基线BMI（OR 1.07，95CI：1.02-1.3）和较长的GLP-1 RA治疗持续时间（OR 1.04，1.01-1.07）更有可能与体重减轻（＞5%）显著相关；与其他GLP-1 RA相比，接受杜拉鲁肽（dulaglutide）与体重减轻（＞5%）的几率降低相关性（OR 0.33，0.17-0.66）。年龄、出生时性别、种族、民族、ART方案、基线CD4细胞计数、HIV病毒载量以及合并糖尿病等因素均不能预测体重变化。
△患者基线特征
△患者的体重、BMI、HgbA1C变化
结论：使用GLP-1 RAS可改善PWH患者的体重、BMI和糖化血红蛋白，并为解决体重增加和相关代谢并发症提供了额外的策略。
观点：GLP-1 RAS制剂在降血糖的同时，可以有效降低体重。本研究也证明了在HIV感染者中依然适用。并没有直接证据表明此类药物和HIV感染者的固有抗HIV治疗有明显的相互作用，目前的证据似乎是安全的。当然，此类药物制剂有多种，而且给药方式也有注射、口服；其在HIV感染者的进一步应用，尤其是剂量和给药方式、安全性等，还需要大规模、大样本的研究证据支持。
02
司美格鲁肽对HIV相关脂肪肥大脂肪组织的影响（摘要号1984）
背景：脂肪肥大（中心脂肪组织[AT]积聚）是HIV感染者（PLWH）常见且重要的问题。其发病机制仍然尚不清楚，但AT异常是HIV心脏代谢并发症的关键驱动因素。该研究旨在评估司美格鲁肽（semaglutide，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1 RA）对伴有脂肪肥大的PLWH中AT的影响。
方法：这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入组患者为年龄≥18岁、BMI≥25 kg/m2、腰围/腰臀比增加、主观腹围增加的非糖尿病患者，这些患者接受了稳定的抗逆转录病毒治疗（ART）。患者被随机（1:1）分配至司美格鲁肽组（32周的司美格鲁肽治疗，8周滴定＋24周每周1.0 mg皮下注射）或匹配的安慰剂组。使用计算机断层扫描（CT）和全身双能X线吸收仪分别测量腹部面积/密度[总（TAT）、内脏（VAT）和皮下（SAT）]和身体成分[去脂体重（LBM）、四肢/躯干/全身脂肪（TBF）]。使用结局变量的广义估计方程或同时分位数回归来估计司美格鲁肽效应。
结果：共纳入108例患者（司美格鲁肽组54例：中位年龄52岁，70%为男性，61%为黑人，83%为整合酶抑制剂）。各组在基线时匹配良好。在未经调整的模型中，司美格鲁肽组的BMI、胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）、躯干脂肪、TBF（在≥75分位数时）、TAT和SAT均有显著的降低（P＜0.05），肢体脂肪和VAT则有降低趋势（P＜0.1）。在调整年龄、性别、CD4细胞计数和ART持续时间后，司美格鲁肽对BMI、HOMA-IR、躯干脂肪、TAT和VAT的影响仍然显著；热量摄入在≤50分位数时也很显著。LBM、AT密度或VAT/TAT比率没有差异。司美格鲁肽耐受性良好；严重不良事件很少发生。
△患者基线特征
△体重和BMI变化
△总脂肪和总去脂体重变化
△中心脂肪（内脏脂肪和躯干脂肪）变化
△外周脂肪（皮下脂肪和四肢脂肪）变化
结论：司美格鲁肽显著降低了伴有脂肪肥大的PLWH的中心脂肪，主要是由于VAT的降低。司美格鲁肽可以提供一种有效的治疗方法来减少内脏肥胖并降低合并发病的风险。需要进一步的研究来确定内脏脂肪减少的机制。
观点：本研究证实了司美格鲁肽不仅仅对单纯性的肥胖有效，也对HIV感染相关的肥胖有效。该研究为此类药物在艾滋病相关肥胖的应用上提供了证据。虽然机制并不完全明了，但是我们推测应该和该药在普通肥胖患者上的机制有共通之处。而要彻底厘清这个机制，我们必须搞清楚HIV感染相关肥胖的发生机制。
03
一项前瞻性随机试验：旨在评估基于蛋白酶抑制剂转换治疗策略以控制与整合酶抑制剂相关的体重增加（摘要号：1985）
背景：相比基于非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）或增强蛋白酶抑制剂（bPI）的抗逆转录病毒（ARV）治疗方案，基于整合酶抑制剂（INI）的ARV疗法与更大的体重增加相关，尤其是黑人和西班牙裔以及女性的影响尤为严重。这种体重增加的潜在机制尚不清楚，也没有前瞻性的随机数据探讨转换ARV药物类别以减轻或逆转与ARV相关体重增加的影响。
方法：DEFINE（ClinicalTrials.gov：NCT04442737）是一项随机（1:1）、前瞻性、48周、主动对照、开放标签、多中心4期研究，旨在评估在病毒学抑制的HIV-1感染成人中转换使用达芦那韦/可比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（D/C/F/TAF）对比继续使用整合酶抑制＋TAF/恩曲他滨（FTC）的效果，研究的主要终点是评估两组患者从基线到第24周的体重变化百分比。在接受≥1剂研究药物的意向性治疗随机参与者中，使用重复测量的混合模型分析主要终点。次要终点包括BMI、腰围（WC）、疗效和安全性的变化。此处报告第24周的数据。
△研究设计
结果：共有103例成人患者随机接受D/C/F/TAF（n=53）或继续使用INI+TAF/FTC（n=50），其中30%为女性，61%为黑人/非裔美国人，INI+TAF/FTC的病毒学抑制中位数为27.0个月。停药率较低，两组间相似。在第24周，D/C/F/TAF和INI+TAF/FTC组的体重变化百分比与基线相比没有显著差异（D/C/F/TAF组和INI+TAF/FTC组：0.63 vs -0.24，P=0.02394）。每组中大多数参与者的体重变化≤±3%，并保持在基线BMI和WC范围内。关键亚组的体重变化百分比如下图所示。转换为D/C/F/TAF是安全的，耐受性良好，并且保持了疗效。
△患者基线特征
△两个治疗组患者治疗24周体重变化
△不同亚组患者的24周体重变化
结论：在INI相关体重增加的成人中，从以INI为基础的方案转换为D/C/F/TAF后24周的体重变化没有显著差异。其他分析正在进行中，包括第48周的随访以及对生物标志物和身体成分（DEXA）变化的评估。
观点：本研究证实了使用D/C/F/TAF方案和传统INI+TAF/FTC方案做了对比后发现，采用D/C/F/TAF方案获得了不亚于传统整合酶抑制剂的疗效，而体重却没有明显改变。这为将来的治疗方案的选择提供了新的思路。
04
总结
这三项研究总结了HIV相关体重增加的临床对策，前二者使用了GLP-1受体激动剂，后者采用了新的D/C/F/TAF方案，均有效控制了HIV感染者体重的增加。而且，GLP-1受体激动剂似乎还减少了内脏脂肪的增加，并没有和现有的抗艾滋病治疗药物产生有毒害的相互作用。这些结果都为控制HIV感染相关的体重增加提供了新的思路和手段。
但是，我们也必须指出，上述三个研究一个是单中心研究（摘要号：1982），所有研究都受制于研究样本量较小等问题。所以，期待更多更大规模的、多中心的随机对照试验（RCT）的结论。
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