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编者按：在第五届中国老年学与老年医学学会转化医学分会年会暨2025年转化医学国际论坛（ICTM 2025）上，《国际肝病》特邀浙江大学姬峻芳教授，就肝内胆管癌研究的前沿问题展开深度对话。姬教授从流行病学背景、遗传因素到分子分型与免疫治疗等多个维度，剖析了该疾病高度异质性的复杂成因及当前研究面临的挑战。她同时分享了其团队在肿瘤细胞与微环境相互作用机制方面的探索重点，为未来诊疗策略的突破提供了富有启发性的科研视角。
《国际肝病》
肝内胆管癌的异质性非常复杂，体现在基因组、转录组、肿瘤微环境等多个层面。结合您的研究，您认为驱动这种高度异质性的核心因素是什么？我们又该如何从这些不同层面的异质性中，梳理出最关键且可干预的线索呢？
姬峻芳教授：通常我们讨论异质性，不仅涉及分子层面，还会结合临床表现及患者的风险因素进行综合分析，最后才是我作为肝癌基础研究人员所关注的转录组等分子组学层面的异质性。
关于驱动这种多层次异质性的核心因素，目前我们仍在持续探索中。从现有认识来看，流行病学因素是一个非常重要的层面。目前已有一些明确的风险因素，例如华支睾吸虫感染与肝内胆管癌存在直接关联；在我国，乙型肝炎感染较为常见，此外代谢性肝病等也与肝内胆管癌的发生存在关联。病因不同，所引发的肿瘤特征自然存在差异，因此从驱动因素来看，这些流行病学风险因子是极为重要的一层。
此外，个体的遗传背景差异也不容忽视。某些个体或家族可能携带肝内胆管癌易感因素，若叠加特定的遗传背景，可能进一步增加患病风险，这也是导致异质性的重要原因之一。目前相关研究仍在深入进行，许多机制尚不完全明确，期待未来能获得更清晰的解答。
《国际肝病》
基于异质性研究的分子分型正在重新定义我们对肝内胆管癌的认识。在您看来，目前的分子分型体系距离直接指导临床治疗决策还有多远？
姬峻芳教授：这是一个很难回答却又十分重要的问题。令人欣喜的是，近年来随着组学技术的发展、国家经费的持续投入以及众多科研工作者的共同努力，我国在这一领域已取得不少进展。但若问距离真正应用于临床还有多远，目前仍难以给出确切时间，这既取决于后续的努力与资源投入，也取决于我们的研究成果能在多大程度上有效、普适地惠及肿瘤患者。
虽然时间表难以预测，但有一个非常令人鼓舞的参照。乳腺癌的分子分型已经做得相当成熟，而这得益于欧美国家二三十年前就开始的系统性投入与积累。如果以这个成功案例为参照，我希望通过未来10到20年的持续努力，我们也能在肝内胆管癌领域实现类似的突破。
例如，本次会上提到的KRAS突变，在肝内胆管癌中突变率较高，可视为一个新的亚型，目前已有多个层面探索其靶向策略。我们课题组也在研究新的分子标志物，同样致力于开发针对性的靶向治疗方案。相信在众多科研人员的共同努力下，分子分型指导临床治疗的那一天会早日到来。
《国际肝病》
如何从分子水平解释肝内胆管癌对免疫检查点抑制剂总体反应不佳的现象？我们又应如何基于异质性筛选可能从免疫治疗中获益的优势人群？
姬峻芳教授：这个问题非常重要。临床上我们确实观察到，肝内胆管癌对免疫治疗的整体反应不如部分其他肿瘤理想。正如本次会上北京肿瘤医院郝主任所提到，他们在临床中也仅观察到极少数患者对免疫治疗有较好应答。
对于绝大多数反应不佳的患者，可能的原因包括：一方面，目前免疫治疗主要靶向PD-1/PD-L1通路，或许肝内胆管癌本身缺乏这一理想的免疫治疗靶点；另一方面，肿瘤与其免疫微环境的相互作用可能天然限制了免疫治疗的适用性，导致部分患者不适合单用免疫治疗，或需联合其他疗法才能起效。目前具体机制尚不明确。
不过，免疫治疗在多种肿瘤中已显示出良好疗效，因此临床医生正积极尝试不同联合治疗方案。从基础研究的角度，我们也在持续探索其免疫耐受的机制，以及如何增强免疫治疗效果。尽管目前尚无明确答案，但临床与基础研究双方正在共同努力推进这一领域的发展。
《国际肝病》
展望未来，要想克服肝内胆管癌异质性带来的治疗瓶颈，您认为整个领域最先应优先突破的方向是什么？在此基础上，您和您的团队当前研究的重心又聚焦于哪个方面？
姬峻芳教授：这确实是所有深耕肝内胆管细胞癌领域的研究者都迫切希望找到答案的问题——究竟哪个方向才是真正的突破点。
不同研究团队的侧重点各有不同，我们团队的研究重心主要聚焦于肿瘤细胞本身。我们认为，肝内胆管癌细胞处于核心位置，及其与周围微环境细胞的相互作用，或许是关键突破口之一。在肿瘤微环境中，由肝星状细胞转化而来的成纤维细胞数量尤为丰富，此外还有各类免疫细胞亚群，这些都是我们重点关注的研究方向。
不过无论如何，我们始终认为肿瘤细胞是核心驱动因素：它会主动选择性地将与肿瘤细胞不同的微环境细胞聚集在自身周围，促进恶性进展。因此，我们团队当前的研究核心就是理清这一过程的关键机制——肿瘤细胞是如何实现选择性聚集不同微环境细胞的？其中的关键调控因子是什么？细胞间又是通过何种方式相互作用的？在此基础上，我们再进一步探索如何针对性地靶向干预这一过程，这正是我们团队正在全力推进的研究方向。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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