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其他肝病 | 王凤梅/邸阜生：2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎与有氧运动能力的相关性研究

其他肝病 | 王凤梅/邸阜生：2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎与有氧运动能力的相关性研究 国际肝病
2023-12-31
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文章来源

张洁, 杨莉, 余红艳, 李英, 王凤梅, 邸阜生.  2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎与有氧运动能力的相关性研究 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(10) : 1068-1074. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230517-00223.

摘 要

目的

研究2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者有氧运动能力与非酒精性脂肪型肝炎（NASH）的关系，以期为运动治疗NAFLD提供理论支持。


方法

选取T2DM合并NAFLD患者253例，93例同意行肝穿病理活检，其中74例肝穿刺病理活检患者顺利完成症状限制性心肺运动功能测试（CPET）检测且呼吸商（RQ）≥1.05，根据患者病理活检NAFLD活动度积分为（NAS）分为2组：非NASH组（NAS<4）及NASH组（NAS≥4），比较两组一般临床及生化指标及运动参数的差别，并通过相关及回归分析探讨影响NAFLD患者有氧运动能力的相关因素。


结果

T2DM患者中NASH组与非NASH组相比峰值摄氧量[VO2 @peak,（17.82±5.61）ml·kg-1·min-1与（23.14±5.86）ml·kg-1·min-1]和无氧阈值[VO2@AT,（11.47±3.12）ml·kg-1·min-1与（13.81±3.53）ml·kg-1·min-1]减低，P值均<0.01，提示NASH患者较非NASH患者有氧运动能力明显下降。相关性分析显示，T2DM合并NAFLD患者VO2@peak与RQ、碳水化合物氧化率（%CHO）、每日碳水化合物供能（CHO Kcal/d）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、分钟最大通气量（MVV）呈正相关（r分别为0.360、0.334、0.341、0.255、0.294，P<0.05或P<0.01）；与NAS评分、脂肪衰减、肝脏硬度、脂肪氧化率（%FAT）、每日脂肪供能（FAT Kcal/d）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、体质量、体质量指数（BMI）呈负相关（r分别为-0.558、-0.411，-0.437、-0.340、-0.270、-0.288、-0.331、-0.295、-0.469 P<0.05或P<0.01）。VO2@AT与RQ、%CHO、总胆固醇(TC)、HDL-C呈正相关（r分别为0.351、0.247、0.303、0.380, P<0.05或P<0.01）；与NAS评分、脂肪衰减、肝脏硬度、%FAT、FAT（Kcal/d）、铁蛋白（Fer）、ALT、AST、体质量、BMI呈负相关（r分别为-0.330、-0.384、-0.428、-0.270、-0.318、0.320、-0.404、-0.416、-0.389、-0.520, P<0.05或P<0.01）。多元逐步回归分析显示BMI、RQ、NAS评分是有氧运动能力的独立相关因素。


结论

肝脏炎症及纤维化可影响T2DM合并NAFLD患者有氧运动能力。







随着经济发展及人们生活方式的变化，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为世界范围内最为普遍的慢性肝脏疾病，并呈现年轻化的趋势[1]。NAFLD的患者除了脂肪变性外常合并不同程度的炎症及纤维化，也就是非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。研究显示，相比较非酒精性单纯性脂肪肝，NASH患者不仅进展为终末期肝病的可能性明显增加[2]，而且大大增加了心血管疾病的发生风险。心肺运动功能测试（cardiopulmonary exercise test，CPET）是一种无创、客观、精准、可重复的人体整体功能一体化检测方法，CPET检测峰值摄氧量（peak oxygen uptake，VO2 @peak）和无氧阈（anaerobic threshold，VO2 @AT）是衡量心肺功能的金标准[3]，也是心血管不良事件及死亡的独立预测因子。有研究证实，NAFLD患者较正常人存在明显的有氧运动能力下降[4]，且NASH患者较非NASH患者有氧运动能力下降更为明显[5]，本研究以肝活检病理结果做为诊断标准，探讨我国2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并NAFLD患者有氧运动能力与NASH的关系，以期为运动治疗NAFLD提供理论支持。




资料与方法




一、研究对象

1．病例资料及分组：

选取2014年8月至2020年10月在天津市第三中心医院内分泌科入院治疗的T2DM合并NAFLD患者253例，此部分研究对象均符合T2DM及NAFLD的诊断标准，其中93例同意并行肝穿刺病理活检，74例肝穿患者顺利完成症状限制性CPET检测，且运动过程中呼吸商（respiration quotient，RQ）≥1.05。根据患者病理结果进行NAFLD活动度评分（NAFLD activity score，NAS）将其分为2组：非NASH组（NAS < 4分，n = 36）及NASH组（NAS≥4分，n = 38）。

2．研究对象纳入排除标准：

（1）纳入标准：T2DM的诊断标准：参照1999年WHO糖尿病诊断标准；NALFD的诊断标准：参照2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）。

（2）排除标准：年龄< 18岁或> 75岁的患者；血糖控制不良的糖尿病患者：糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）> 9%；糖尿病急性并发症及感染发热者；病毒、自身免疫、药物、遗传代谢及毒物等引起的慢性肝病患者；大量饮酒病史（男性每周酒精摄入量超过210 g，女性超过140 g）的患者；自身免疫性疾病患者；严重的心、肝、肾功能衰竭者；严重的糖尿病慢性并发症患者；正在妊娠及哺乳者；甲状腺功能异常、皮质醇增多症等患有影响糖脂代谢的其他疾病患者。本研究通过医院伦理委员会审核批准，所有涉及患者均签署了知情同意书。

二、研究方法

1．肝硬度检测：

使用中国无锡海斯凯尔公司FibroTouch检测肝脏硬度及脂肪衰减指数，患者空腹，暴露上腹部，取仰卧位，医师位于患者右侧，操作中要保持仪器的探头与受试者肋间隙（7、8、9肋）表面垂直，选择定位点后成功检测10次，最终结果以所有有效测量结果的中位数来表示。最终检测成功率> 60%且四分位数间距低于测量值中位数1/3为有效测量。

2．肝穿刺活检：

应用荷兰飞利浦公司IU-22型B超检测仪确认穿刺位置，有肝脏明显肿大症状的研究对象可以在肋缘下穿刺。由于肝穿刺为创伤性检查，因此在检查前需要进行常规消毒。肝穿刺检查过程中，叮嘱患者保持呼吸平静，检查医师将穿刺针经穿刺点穿透皮肤，进入肝实质后迅速拔针，完成检查。

3．肝组织病理学NAS评分：

NAS评分包含3个方面，总计8分（0~8）：（1）肝细胞脂肪变性评分：0分（<5%）；1分（5%~33%）；2分（34%~66%）；3分（>66%）。（2）小叶内炎症评分（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（<2个）；2分（2~4个）；3分（>4个）。（3）肝细胞气球样变评分：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS < 4分可排除NASH，NAS≥4分则可诊断NASH[7]。肝脏病理诊断由2名有经验的肝病病理科医生完成。

4．临床及生化指标检测：

测量体质量（kg）、身高（m）、计算体质量指数（body mass index，BMI）=体质量（kg）/身高（m2）；采集空腹肘正中静脉血，空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，Fins）、HbA1c、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷酰转移酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）、游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）、铁蛋白（ferroprotein，Fer）、血尿酸（uric acid，UA）并检测静脉餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）；计算稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR）= FPG×Fins/22.5。血指标测定均由本院检验科标准方法统一检测。

5．营养代谢率及CPET检测：

使用美国公司森迪斯公司Vmax Encore运动心肺测试系统测定营养代谢率及CPET。所有受试者签署知情同意书后，首先完成营养代谢率指标检查，然后测定坐位静态肺功能后按照美国加州大学洛杉矶分校医学中心（Harbor-UCLA）标准连续递增功率方案完成症状限制性CPET。运动测试具体方案如下：静息3 min，然后以60 r/min蹬车速率无负荷热身3 min，根据患者性别、年龄、情况和估计的功能状态预设功率自行车功率递增速率为10~30 W/min，使患者在6~10 min内力竭达到症状限制性CPET，获得运动中最大运动（峰值）相关数据，每分钟记录自我感觉疲劳度评分（rating of perceived exertion，RPE），取耳血测定血乳酸，同时记录12导联心电图、血氧饱和度、无创血压及心肺测试相关指标。代谢车测定指标包括：静息RQ，静息代谢率（resting energy expenditure，REE），碳水化合物供能比（%CHO），碳水化合物供能值（CHO Kcal/d），脂肪供能比（%FAT），脂肪供能值（FAT Kcal/d）；静息肺功能测定指标包括：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一秒率（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）及分钟最大通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）；运动相关测定指标主要包括有氧运动能力相关指标：VO2 @peak、VO2 @AT、氧脉搏（oxygen pulse，O2 pulse）、能量代谢当量（metabolic equivalent of energy，MET）；肺通气指标：峰值潮气量（peak tidal volume，VT@peak）及峰值每分通气量（peak ventilation，VE@peak）。此部分测试在患者早餐后1 h进行，所有患者早餐固定55%比例碳水化合物饮食。

三、统计学方法

采用SPSS Statistics 24.0软件进行数据分析，对所有计量资料进行正态性分布检验，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料采用χ2检验，两组间比较采用t检验。相关性采用Pearson相关分析、多元线性逐步回归。P<0.05为差异有统计学意义。




结  果




1．两组生化及营养代谢指标、静息肺功能比较：

两组间BMI、Fins、HOMA-IR、Fer、AST、ALT、GGT、肝硬度、脂肪衰减、FAT（Kcal/d）、FVC、FEV1、MVV在非NASH组和NASH组差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.011）。性别、年龄、病程、静息收缩压（systolic blood pressure，SBP）、静息舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、静息心率（heart rate，HR）、TC、TG、LDL-c、HDL-c、FFA、UA、FBG、PBG，HbA1c、GGT、静息RQ、REE（Kcal·d-1·kg-1）、%CHO、CHO（Kcal/d）、%FAT在非NASH组和NASH组间差异无统计学意义（P>0.05），见表1，表2。


2．两组有氧运动能力的比较：

两组间VO2@peak、VE@peak、VT@peak、1 min心率恢复（heart rate recovery，HRR1）、HRR3、VO2@AT、HR@AT在非NASH组和NASH组差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；HR@peak、HRR5、METS、O2pulse、RPE@ peak、HR@AT、基础乳及最高乳酸在非NASH组和NASH组间差异无统计学意义（P>0.05），见表3。


3．有氧运动能力与静息代谢率、静息肺功能参数及临床生化指标的相关性分析:

在T2DM合并NAFLD中VO2 @peak与RQ、%CHO、CHO（Kcal/d）、HDL-C、MVV呈正相关（r分别为0.360、0.334、0.341、0.255、0.294，P<0.05或P<0.01）与NAS评分、脂肪衰减、肝脏硬度值、%FAT、FAT（Kcal/d）、ALT、AST、体质量、BMI呈负相关（r分别为-0.558、-0.411，-0.437、-0.340、-0.270、-0.288、-0.331、-0.295、-0.469 P<0.05或P<0.01）；T2DM合并NAFLD中VO2@AT与静息RQ、%CHO、TC、HDL-c呈正相关（r分别为0.351、0.247、0.303、0.380，P<0.05或P<0.01）；与NAS评分、脂肪衰减、肝脏硬度、%FAT、FAT（Kcal/d）、Fer、ALT、AST、体质量、BMI呈负相关（r分别为-0.330、-0.384、-0.428、-0.270、-0.318、0.320、-0.404、-0.416、-0.389、-0.520，P<0.05或P<0.01）。

4．线性回归分析：

在NAFLD组中以VO2 @peak为因变量各相关因素为自变量进线性回归分析。结果显示：BMI、MVV、静息RQ、NAS评分是影响VO2@peak的独立相关因素，回归方程为：
（X1：BMI；X2：MVV；X3：RQ；X4:NAS评分）。所得模型决定系数（R2）=0.604（F=18.5，P<0.01）；在NAFLD组中以VO2@AT为因变量各相关因素为自变量进线性回归分析。NAS评分、静息RQ及BMI是影响无氧阈的独立相关因素。回归方程为： 
（X1：NAS评分；X2：RQ；X3：BMI）。所得模型决定系数（R2）=0.511 （F=10.994，P<0.01） （表4）。





讨  论




NAFLD目前已成为全球最常见的慢性肝脏疾病之一，NAFLD增加T2DM、心血管疾病以及慢性肾病的风险，而糖尿病患者NAFLD的发生率也明显增高[6]。在NAFLD的疾病谱中NASH是最为关键的一个阶段，流行病学调查显示，NASH不仅与终末期肝病的发生密切相关，而且大大增加了心血管疾病的发生率及死亡率[3,4,5,6,7]。本研究根据肝穿活检将NAFLD患者分为非NASH组及NASH组，同时对两组患者的临床资料、生化检查及心肺运动参数进行对比发现NASH组患者BMI、Fins、HOMA-IR、Fer、AST、ALT、GGT、LSM、脂肪衰减水平均高于非NASH组患者，这与George团队研究结果相一致[8]，提示体质量增加，胰岛素抵抗及肝脏脂肪的沉积促进了肝脏的炎症反应及纤维化的形成，而肝脏炎症也进一步加重肝细胞损，引起肝细胞的破坏，肝酶升高。

最大摄氧量及无氧阈是评估有氧运动能力的重要指标，本研究发现NASH患者较非NASH患者最大摄氧量及无氧阈明显下降，相关分析表明NAFLD患者最大摄氧量及无氧域与NAS评分呈明显负相关，差异有统计学意义，多元线性回归提示NAS评分是最大摄氧量与无氧域的独立影响因素，这提示NASH的严重程度是影响NAFLD患者有氧运动能力的重要因素。同时回归分析提示BMI、静息RQ、NAS评分是影响T2DM合并NAFLD患者最大摄氧量及无氧阈的独立相关因素，这也提示肝细胞炎症与纤维化、肥胖程度及机体糖脂代谢状态对患者运动能力及的心血管预后存在直接影响。有氧运动能力的决定因素有很多，目前公认的因素包括心脏功能、呼吸、骨骼肌含量及肥胖程度等。有研究表明[9]，在NAFLD的早期肝脏结构改变之前，心肌中便存在磷酸肌酸与三磷酸腺苷比率降低，随着疾病进展，NAFLD患者出现较多的心脏异位（心肌、心外膜和心包）脂肪沉积，而这种异位脂肪沉积、炎症和纤维化是易感个体肝和心脏同时发生的全身性现象。最新的研究也证实[10]，肝脏炎症和纤维化的严重程度与心脏舒张功能障碍密切相关，驱动肝脏纤维化进展到终末期肝病的病理过程也可能是导致心脏纤维化和舒张功能障碍的原因，但其内部分子机制尚不完全明显，而这种心脏舒张功能的减低是NASH患者有氧运动能力下降的重要原因。本研究还显示，NASH患者较非NASH患者运动后心率恢复明显延迟，运动后的心率恢复是反应心脏自主神经功能的重要指标，是心血管事件发生率的独立预测因素[11]。Pierpont等[12]研究发现，运动测试后1 min内的心率恢复是全因死亡率的独立预测因素，而Jouven等[13]的研究也证实，HRR1小于25次的个体较HRR1大于40次的个体心脏猝死发生风险增加2.2倍。本研究结果提示NASH患者较非NASH患者存在更为明显的自主神经病变，我们推测这也是NASH患者有氧运动能力下降及更易发生心血管不良事件的原因之一。

本研究还发现静息RQ与有氧运动能力呈正相关且为最大摄氧量及无氧阈的独立相关因素，在本研究中所有受试者静息代谢率的测定均在患者进食55%碳水化合物比例早餐后1 h进行，因此静息RQ的增加反映了葡萄糖利用的增加及代谢灵活性增高。代谢灵活性为机体为适应底物氧化速率以调控营养物质可用性变化的能力，也就是机体适应新陈代谢需求的能力[14]。代谢灵活性下降典型的特征是空腹时脂肪氧化能力减弱，而进食后碳水化合物氧化的能力也没有相应增加，在确定使用何种能量来源时，灵活的新陈代谢可为机体提供更多帮助，而代谢灵活性下降就会出现代谢紊乱。本研究证实RQ较高的患者有氧运动能力较强，这也提示灵活的代谢能力对有氧运动能力具有重要的影响，而研究证实运动训练是提高代谢灵活性的关键因素[15,16]，这也进一步提示，运动在改善心脏舒张功能，减重的同时也能够通过增加机体代谢灵活性提高机体有氧运动能力从而减少NASH患者心血管并发症发生率及病死率。

NAFLD目前是一种广泛流行，然而人们却对其潜在威胁认识不足的疾病。NASH患者终末期肝病及心血管事件发生率明显增高，因此早期识别NASH患者并积极生活方式及药物干预，是逆转NASH患者不良结局发生的关键。本研究发现，NASH患者有氧运动能力的下降与肝脏炎症及纤维化密切相关，运动是提高患者最大摄氧量及无氧域最为有效的方法，通过运动评估为患者进行个性化的运动治疗，提高患者的有氧运动能力，能够改善患者NASH的发生发展及不良预后。但是目前采用何种运动方案能够有效地改善NAFLD患者肝脏炎症反应及纤维化尚不明确，这将是我们下一步的研究重点。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：中华肝脏病杂志）


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