脂肪肝：被低估的猝死风险源

全球约38%的成年人受MASLD影响，该疾病与肥胖和糖尿病的流行密切相关。MASLD是主要不良心血管事件的重要危险因素，而这些事件是该人群死亡的主要原因，其心脏特异性死亡率为4.2/千人年，远高于肝脏相关疾病的死亡率。SCA是心脏活动的突然停止，通常是这些事件的终末结局，这凸显了一级预防和风险分层的关键需求。值得注意的是，在高危心脏队列中，MASLD的患病率达24.2%，并显著增加室性心律失常和主要心血管事件的风险。

MASLD通过多种途径升高心血管风险，包括慢性炎症、脂毒性和代谢紊乱，常与胰岛素抵抗、血脂异常和高血压并存，共同加剧这种风险。MASLD及其心血管并发症的隐匿进展使得在初级保健中早期识别高危个体至关重要，但也具有挑战性。FLI是一种实用的、定量的代谢性肝损伤标志物，可实现具有成本效益的风险分层。除肝脏结局外，FLI可独立预测不良心血管事件，并与高危人群死亡率增加相关。值得注意的是，在韩国年轻成年人中，高FLI（≥60）与SCA风险增加55%相关，在女性中尤为显著。尽管如此，FLI在无基线确诊心血管疾病和肝脏疾病的成年人中预测新发SCA的能力仍未得到验证。因此，本研究旨在确定FLI是否能在一级预防队列中独立预测SCA，从而可能实现早期代谢干预。

本研究基于UK Biobank 前瞻性队列，纳入347 925例基线时无心血管疾病、无肝病史、无既往心脏骤停的中老年成年人。研究者通过ICD-10编码严格定义心脏骤停事件。FLI被分为四个层级（<30、30~59、60~89、≥90），其中≥30结合至少一项心代谢危险因素用于界定MASLD。模型中系统调整了年龄、性别、社会经济状态、生活方式、炎症指标、糖代谢异常以及多种慢性疾病，并通过倾向评分匹配与多重敏感性分析验证结果稳健性。

在对347 925例基线无心血管疾病、无肝病史的成年人进行中位14.1年随访期间，共记录 1843例新发心脏骤停事件。研究显示，SCA发生率随着FLI分级呈显著递增趋势：1组（FLI <30）的发生率为2.15/万人年，而4组（FLI≥90）升高至7.17/万人年，风险差达到5.03/万人年，发生率比值高达3.34，且累积风险曲线随随访时间持续分离（趋势P <0.001）。

在多变量Cox回归模型中，SCA风险随FLI分级呈阶梯式增加趋势，在完全调整年龄、性别、社会经济状态、生活方式、炎症、糖代谢异常及多种慢性疾病后，与1组（FLI<30）相比，更高FLI类别的SCA风险增加：2组（FLI 30~59）的HR为1.13（95%CI：0.99~1.30），3组（FLI 60~89）的HR为1.21（95%CI：1.06~1.39），4组（FLI≥90）的HR为1.57（95%CI：1.34~1.84），显示FLI在无心血管病人群中仍然是一个稳定而强效的独立预测因子。即便在倾向评分匹配队列以及排除高血压、糖尿病、慢性肾病、短期随访事件后的敏感性分析中，该关联依然保持一致，提示研究结果具有高度稳健性。

进一步分析显示，在FLI≥30人群中，SCA风险随着合并心代谢异常数量呈指数级上升趋势，合并≥4项心代谢异常的个体，其SCA发生率达到0.86%，调整后风险增加41%（HR=1.41，95%CI：1.21~1.65），显示脂肪肝与多重代谢异常具有显著协同放大效应。亚组分析揭示明显的性别差异：女性在FLI≥60时即出现显著风险升高（FLI：60~89：HR=1.27；FLI≥90：HR=1.69），而男性需至FLI≥90才表现出显著风险增加（HR=1.42），提示女性在较低脂肪肝负荷阶段即进入心脏电生理高危状态。

此外，Fine–Gray竞争风险模型证实，在考虑全因死亡竞争风险后，FLI与SCA的关联仍然稳定存在。中介分析进一步表明，全身性炎症（高敏C反应蛋白）与空腹血糖在FLI与SCA之间发挥显著中介作用，提示系统性炎症与糖代谢紊乱是连接脂肪肝与心脏骤停的重要生物学通路，为临床早期干预提供了明确的机制依据。

本研究结果支持MASLD通过多条相互交织的生物学通路显著增加SCA风险，其核心机制包括系统性慢性炎症、脂毒性及广泛的代谢紊乱。MASLD常伴随胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，这些异常可促进心肌纤维化、心肌细胞电重构、内皮功能障碍及动脉粥样硬化，从而显著提升恶性心律失常发生风险。此外，MASLD相关的心外膜脂肪增厚可直接影响心肌电生理稳定性，而重度脂肪肝还可通过降低心脏前负荷、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，加速心力衰竭进展。更重要的是，MASLD与冠状动脉疾病具有高度重叠的病理基础，即便在尚未出现显性冠心病的个体中，脂肪肝本身已提示未来心血管风险显著升高，使心脏逐渐进入高度易损状态。

研究进一步揭示明显的性别差异：女性在FLI≥60时即出现显著心脏骤停风险升高，而男性需至FLI≥90才表现出统计学意义。该差异可能源于女性在肝脏纤维化进展方面的生物学易感性更高，尤其在绝经后雌激素保护消退后，肝脏炎症与脂肪沉积进程加速，同时脂肪分布由皮下向内脏转移，导致胰岛素抵抗和系统性炎症进一步加重。这种内分泌与代谢环境的改变，使女性在相对较低的脂肪肝负荷水平下即进入心脏电不稳定的高危阶段，从而更早暴露于致命心律失常风险之中。

在临床层面，FLI作为一种基于常规指标（BMI、腰围、甘油三酯和γ-谷氨酰转移酶）的简便评估工具，在无心血管疾病个体的心血管风险分层（尤其是SCA风险评估）中具有重要的潜在应用价值。对于肥胖、胰岛素抵抗、高血压或血脂异常等高危人群，应积极开展MASLD的筛查。对于已确诊MASLD的患者（即便尚无传统心血管疾病），亦可能需要加强心血管风险评估与动态监测，例如通过心电图筛查心律失常迹象。针对脂肪肝及代谢综合征的干预措施，包括生活方式调整及代谢危险因素控制，可能带来双重获益，即同时改善肝脏结局并降低心脏骤停风险。此外，治疗策略应依据患者的个体风险特征进行精准制定。本研究结果进一步强调有必要充分认识MASLD的性别二态性，尤其应将女性（特别是绝经后女性）FLI≥60视为启动强化SCA风险评估及更积极管理相关心脏代谢危险因素的重要临床阈值。

本研究确定FLI升高是无CVD成年人SCA的强有力独立预测因子，且随着FLI的升高，SCA风险逐渐增加。这些结果支持立即在临床实践中采用FLI≥60的阈值，以早期识别高危个体，从而在初级保健环境中通过针对性的代谢干预预防SCA。