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其他肝病丨仝琳鸽/秦燕：胃饥饿素对非酒精性脂肪性肝炎小鼠抗纤维化作用的研究

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2024-02-08

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文章来源

仝琳鸽, 杨洋, 叶圣莹, 秦燕. 胃饥饿素对非酒精性脂肪性肝炎小鼠抗纤维化作用的研究 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(12) : 1283-1289. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221124-00226.

摘要

目的

研究胃饥饿素（Ghrelin）对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠的抗纤维化作用。

方法

24只雄性C57BL/6小鼠随机分为正常饮食（NCD）组、NCD+Ghrelin组、高脂饮食（HFD）组和HFD+Ghrelin组。HFD组及HFD+Ghrelin组给予高脂饲料喂养16周诱发NASH，其中NCD+Ghrelin组及HFD+Ghrelin组于喂养14周后，持续给予Ghrelin干预(11 nmol·kg^-1·d^-1) 2周。16周末处死动物。检测小鼠血浆丙氨酸转氨酶（ALT）、透明质酸（HA）水平；测定肝组织羟脯氨酸（Hyp）含量；RT-qPCR检测肝组织转化生长因子β1（TGF-β1）及Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原mRNA表达水平；Western blot检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白表达水平；苏木精染色观察肝组织形态学变化，VG染色观察肝组织纤维化的情况。

结果

NCD组ALT、HA、Hyp分别为（19.17±3.71）U/L、（80.58±27.27）ng/ml、（0.20±0.06）μg/mg与NCD组比较，HFD组血浆ALT (266.80±146.80)U/L、HA (219.00±39.47)ng/ml水平显著升高（P<0.05），肝组织Hyp (0.35±0.05)μg/mg prot含量增加（P<0.05），TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原mRNA表达水平显著升高（P<0.05），α-SMA蛋白表达水平明显增加，肝小叶中央静脉淤血、肝细胞肿胀，肝组织大量胶原纤维沉积。与HFD组比较，HFD+Ghrelin组小鼠血浆ALT (57.17±20.88)U/L 、HA (75.68±8.40)μg/mg水平、肝组织Hyp (0.19±0.07)μg/mg prot含量明显降低（P<0.05），TGF-β1、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原mRNA表达水平均降低（P<0.05）；HFD+Ghrelin组α-SMA的蛋白表达水平下降（P<0.05）。肝组织内仅见血窦轻度淤血，肝损伤明显改善，胶原纤维沉积显著减少。

结论

Ghrelin对NASH小鼠的肝纤维化具有明显的改善作用。

随着肥胖和代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)作为一种慢性肝病在世界范围内日益受到重视。NAFLD包括从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纤维化和肝硬化等多种病理学改变^[1,2,3]。NASH是NAFLD的重要进展阶段，伴有一系列肝脏组织学病理改变，包括肝细胞损伤、肿胀，巨噬细胞和库普弗细胞浸润引发炎症，活化的肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSCs）产生胶原引起细胞周围纤维化和窦周纤维化等^[4]。HSCs活化被认为是肝纤维化的核心事件。一项临床研究显示221例NASH患者中约37.6%的患者伴有肝纤维化。而肝纤维化程度被认为是影响NASH相关疾病预后最重要的预测指标之一。因此有效抑制肝纤维化进展是阻止NASH进一步恶化的重要途径^[5]。

胃饥饿素（Ghrelin）^[6]是由28个氨基酸组成的多肽，最初被发现是一种胃激素，具有强大的生长激素(growth hormone，GH)释放效应，但近些年研究发现Ghrelin与一系列代谢活动均有关，例如：调节脂代谢、维持糖代谢稳态、调节摄食、生育、记忆和学习等相关的途径^[7]。研究表明，Ghrelin可以减轻脓毒症、肠和肝缺血/再灌注损伤、心血管疾病和胃肠道疾病等引起的炎症反应^[8]。在NAFLD和NASH发展中，炎症、氧化应激和细胞凋亡有关键作用，而Ghrelin可通过上调脂联素水平，减少游离脂肪酸和促炎细胞因子，恢复饮食诱导肥胖（dietary induced obesity，DIO）大鼠的氧化还原状态，降低炎症反应，减少甘油三酯（triglyceride，TG）在肝脏中的积聚^[9]。在NAFLD诱导期间和建立后给予Ghrelin，降低循环转氨酶水平，减少炎症反应，肝功能得到改善，从而恢复NAFLD所致的肝脏脂质代谢紊乱^[10]。此外，Ghrelin还可抑制活化的HSCs，减少胶原蛋白的合成，减轻NAFLD的发展^[11-12]。但Ghrelin对NASH的作用还鲜见报道。

基于此，本研究建立NASH小鼠模型，观察Ghrelin对NASH小鼠的抗肝纤维化作用，为NASH的防治提供新思路。

资料与方法

1．实验动物:

C57BL/6小鼠，SPF级，雄性，体质量18～22 g，购自昆明医科大学实验动物中心[SCXK（滇）K2015-0002]。小鼠自由饮食和饮水，于19～21℃，12 h明暗交替环境下饲养[动物实验伦理批号（2023-PZ-267）]。

2．药物与试剂：

Ghrelin，购自美国Phoenix公司；丙氨酸转氨酶(ALT)、透明质酸（hyaluronic acid,HA）、羟脯氨酸（hydroxyproline,Hyp）检测试剂盒，购自中国南京建成生物工程研究所；小鼠抗大鼠α平滑肌肌动蛋白（α-smooth musle actin，α-SMA）单克隆抗体，购自美国Sigma公司，辣根过氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）标记的羊抗小鼠IgG，购自美国Santa公司。

3．动物分组与处理：

24只雄性C57BL/6小鼠随机分为4组：正常饮食组（normal chow diet，NCD，n=6）、NCD+Ghrelin组（n=6)，高脂饮食组(high-fat diet，HFD，n=6)和HFD+Ghrelin（n=6)。HFD及HFD+Ghrelin组给予高脂饲料喂养16周诱发NASH，其中NCD+Ghrelin组及HFD+Ghrelin组于喂养14周后，给予皮下埋泵，持续给予Ghrelin干预(11 nmol·kg^-1·d^-1) 2周；NCD组及HFD组仅进行颈部皮肤的切开及缝合处理，16周末处死实验动物。

4．标本采集：

1%戊巴比妥钠（0.006 5ml/g）麻醉小鼠后，心室采血后3 500 rpm离心15 min，分离血浆，测定血浆ALT、HA水平；制备100 mg/ml的肝组织匀浆，使用紫外分光光度计比色，检测OD值，计算出各组肝组织中Hyp含量；4%多聚甲醛固定进行苏木精（HE）、Van Gieson（VG）染色。

5．血清ALT、HA含量及肝组织Hyp含量的测定：

严格按照试剂盒说明书提供的方法进行操作，采用T6紫外分光光度计检测。

6．免疫印迹检测肝组织α-SMA表达：

肝脏组织置于蛋白裂解液中震荡裂解后，12 000g/min离心20～30 min后取上清液进行BCA蛋白定量。制备10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，300 mA转膜，封闭1.5 h。第一抗体：α-SMA抗体(1∶300) 4℃过夜，第二抗体室温反应1 h，ECL发光液显影，使用Image J分析条带灰度值。

7．实时定量PCR检测肝组织Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白及转化生长因子β（TGF-β1） mRNA的表达水平：

提取总RNA，逆转录为cDNA，以cDNA为模板检测。

PCR反应总体系25 μl，反应条件为95℃ 10 min；95℃ 30 s、60℃ 40 s、72℃ 50 s共40个循环。计算各组Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白及TGF-β1 mRNA表达量。

8．肝组织HE、VG染色：

肝组织标本常规脱水后石蜡包埋、切片，于60℃烘箱40 min，再进行HE、VG染色，使用光学显微镜和偏光显微镜观察肝组织病理学变化。

9．统计学方法：

利用image Pro Plus软件分析胶原面积，应用SPSS 20.0软件进行统计分析。实验数据均以平均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著差法LSP检验，P<0.05为有统计学意义。

结果

1．各组小鼠血浆ALT、HA及肝组织Hyp含量的变化：

与NCD组比较，HFD组小鼠血浆ALT、HA水平显著升高，肝组织中Hyp的含量明显增加（P < 0.05）；与HFD组比较，HFD+Ghrelin组血浆ALT、HA水平明显下降，肝组织中Hyp的含量明显减少（P < 0.05）。NCD+Ghrelin组与NCD组相比无统计学意义（P > 0.05）。提示高脂饲养16周后肝细胞受损，且有细胞外基质成分的沉积，而Ghrelin干预后改善了HFD组小鼠肝功能，见表1和图1。

2．肝组织Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白mRNA的表达情况：

与NCD组相比，HFD组小鼠Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白mRNA表达水平均明显增加（P<0.05）；与HFD组相比，HFD+Ghrelin组小鼠Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白mRNA表达水平均显著降低（P<0.05）；NCD组与NCD+Ghrelin组比较无统计学意义（P>0.05)。提示Ghrelin处理后抑制HFD小鼠肝组织Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白mRNA的水平。见表2，图2。

3．肝组织α-SMA蛋白的表达情况：

NCD组及NCD+Ghrelin组肝组织α-SMA蛋白的表达量极低，而HFD组肝组织α-SMA蛋白的表达量显著增加（P<0.05）；经Ghrelin干预后小鼠肝组织α-SMA蛋白的表达量明显减少（P<0.05），见图3。

4．肝组织TGF-β1 mRNA的表达情况：

与NCD组相比，HFD组小鼠TGF-β1mRNA表达水平明显增加（P<0.05）；HFD+Ghrelin组与HFD组相比，小鼠TGF-β1mRNA表达水平显著降低（P<0.05）；NCD组与NCD+Ghrelin组相比无统计学意义（P>0.05)，见表2、图4。说明Ghrelin可抑制HFD组小鼠TGF-β1 mRNA水平的升高。

5．肝组织HE染色：

HE染色结果显示，与NCD组比较，HFD组肝组织内肝小叶中央静脉淤血、肝细胞肿胀，有的呈气球样外观，肝窦变窄或消失，部分肝细胞胞浆内可见大小不一的脂肪空泡；与HFD组相比，Ghrelin干预后肝组织内仅见血窦轻度淤血，肝损伤明显改善，见图5。

6．肝组织VG染色：

VG染色结果显示，胶原纤维显示红色，与NCD组比较，HFD组在门管区和小叶间静脉周围可见VG阳性胶原纤维，肝小叶结构受到破坏，经Ghrelin干预后纤维组织增生现象明显改善。偏振光显微镜下可见I、III型胶原纤维显示不同的颜色，I型胶原纤维呈红色，III型胶原纤维呈绿色。经Image Pro Plus进行胶原纤维累积光密度值(integral optical density，IOD)测定，同时测定肝组织的面积，计算出平均光密度(mean optical density，MOD)，平均光密度=累积光密度/肝组织面积，从而对胶原含量进行半定量，见图6，图7。

讨论

NAFLD已成为全球最常见的肝病之一，在亚洲，NAFLD的患病率已从25%（1999-2005年）增加到34%（2012至2017年）^[13]。而NASH是一种更具侵袭性的形式，根据Day等^[14]提出的"二次打击"假说，由于脂肪酸堆积、线粒体功能障碍和脂质过氧化等因素造成肝细胞损伤甚至死亡，损伤的肝细胞可导致炎性细胞因子的释放，诱发炎症反应，激活HSCs。活化的HSCs增殖、迁移和合成多种细胞外基质（extracellular matrix, ECM）成分，导致ECM过度异常沉积，促使肝纤维化的发生。而HSCs的持续激活及其释放的促纤维介质维持了肝纤维化的进展^[15]。肝纤维化是NASH加重的重要病理表现，也是导致临床上肝衰竭的主要原因，因此抑制、减缓纤维化进程，可有效阻碍NASH的进一步发展，改善肝功能^[16]。Ghrelin作为一种脑肠肽，显示出明显的抗纤维化作用，可通过GHSR非依赖性途径预防阿霉素诱导的心肌纤维化和细胞凋亡^[17]。Moreno等^[18]表明Ghrelin给药降低了大鼠急性或慢性肝纤维化的程度，我们的研究结果提供了进一步的证据，表明Ghrelin通过抑制HSCs的活化，有效发挥抗肝纤维化作用，减缓NASH的进程。

本研究采用更符合疾病自然转归导致NASH的HFD模型^[19]，结果表明HFD组小鼠血浆ALT活性显著升高，肝组织中度脂肪变性，汇管区轻度炎症，并出现点灶状坏死和肝细胞气球样变。而应用Ghrelin后降低了血浆ALT水平，改善肝损伤，提示Ghrelin在NASH发展中有一定保护作用。

在NASH进程中，氧化应激反应和脂质过氧化损伤诱发肝脏代谢紊乱和HSCs活化，促进肝脏纤维化的发生和发展。活化的HSCs可产生大量由胶原（Hyp；Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白）、非胶原糖蛋白、蛋白多糖等组成的ECM。ECM的持续积累致使合成与降解失衡，导致肝纤维化的发生^[20,21]。透明质酸（hyaluronic acid，HA）作为间质细胞合成的一种糖胺多糖，是反映肝纤维化最敏感的血清学标志物^[22]。本研究中HFD组HA水平明显增高，肝组织Hyp含量也明显增加，Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白表达水平也显著升高，VG染色结果显示，HFD组在门管区和小叶间静脉周围可见大量VG阳性胶原纤维，说明在NASH发展过程中，HSCs活化，并分泌大量胶原和非胶原成分，肝脏发生ECM过度沉积的纤维修复反应。使用Ghrelin干预后，血浆HA水平、肝组织Hyp含量降低，Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白表达水平也下降，活化的HSCs受到抑制，阳性胶原纤维的积累减少，从而减轻了肝纤维化的程度，延缓NASH的进一步发展。

TGF-β是一种具有多种生物学功能的调节因子，在诸多病理生理过程中发挥重要作用^[23]。参与肝纤维化诸多细胞因子中，TGF-β1被认为是TGF-β超家族中最重要的致纤维化因子。当肝脏损伤时，静止的HSCs在TGF-β1的刺激下被激活，以应答慢性肝损伤，而HSCs激活后可分泌更多的TGF-β1以维持持续的激活^[24,25]。Mao等^[26]表明，Ghrelin在体外和体内暴露于未经刺激的HSCs，降低了肝纤维化的两个标志物Ⅰ型胶原蛋白和TGF-β1的表达，我们研究结果与其一致，应用Ghrelin后TGF-β1的水平明显降低。此外，活化的HSCs还可分泌大量α-SMA，α-SMA被认为是HSCs活化的标志。结果显示α-SMA的蛋白表达水平在HFD组明显升高。推测在NASH中可能触发TGF-β1信号通路，激活静止的HSCs转化为肌成纤维细胞，并分泌表达大量的α-SMA，门管区和小叶间静脉形成纤维间隔，TGF-β1和α-SMA的协同作用致使肝脏的正常结构破坏。而经Ghrelin处理后，TGF-β1和α-SMA的表达水平均显著降低，说明在NASH发展过程中，Ghrelin抑制了HFD小鼠肝脏中活化的HSCs，Ghrelin可能通过抑制HSCs中TGF-β1的表达，进而使HSCs活化程度降低，抑制肝纤维化，减缓NASH的进展，有效发挥肝脏保护功能。

综上所述，Ghrelin对高脂饮食诱发的NASH小鼠的肝纤维化有明显的抑制作用。在NASH中，静止的HSCs转化为活化的HSCs，分泌大量的α-SMA蛋白，并促进胶原的沉积导致肝脏纤维化。Ghrelin通过抑制HSCs的活化，有效发挥抗纤维化作用，减缓NASH的进程，这为今后NASH伴肝纤维化防治及其药物开发提供了理论依据，但Ghrelin在急性和/或慢性肝损伤中发挥有益作用的确切分子机制仍需进一步研究。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：中华肝脏病杂志）

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