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编者按：免疫检查点抑制剂（ICI）重塑了不可切除肝细胞癌（HCC）的治疗格局。然而，其临床应用仍受限于频繁发生的严重免疫相关不良事件（irAEs），这凸显了对有效预防策略的迫切需求。传统上，皮质类固醇被视为抗肿瘤免疫的拮抗剂，长期被禁止在单纯ICI方案中预防性使用。但这一教条日益与现实实践和证据相悖。既往临床研究表明，皮质类固醇预给药不会削弱CTLA-4和PD-1/PD-L1的双重免疫疗法诱导的T细胞活化或抗肿瘤活性。新近的临床数据同样表明，基线或伴随使用的皮质类固醇对HCC的肿瘤学结局无不利影响。近日，JOH杂志发表中国台湾大学郑安理教授的署名文章，提出应重新思考长期以来对ICI基础治疗中禁用PC的禁忌。郑教授指出，审慎使用PC可能提供一种实用手段，在维持抗肿瘤活性的同时减轻严重irAEs——尤其是在含抗CTLA-4的方案中；同时主张对PC在免疫介导毒性较高的免疫联合方案中进行前瞻性评估，以明确其在HCC中的作用。
文章发表封图
（doi: 10.1016/j.jhep.2026.01.009.）
临床困境：疗效与毒性的艰难平衡
随着双重免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1）成为不可切除肝细胞癌的一线治疗方案，疗效提升的同时带来了严峻的安全性挑战。最新临床数据显示，CheckMate 9DW方案虽将患者中位总生存期延长至23.7个月，但≥3级irAEs发生率高达29%，治疗相关死亡率达4%。
"这种疗效-毒性的剂量依赖性关系，使得临床医生陷入两难抉择。"郑安理教授指出，"更高剂量的抗CTLA-4带来更好疗效，但毒性显著增加，而对于常伴有肝硬化、肝功能储备受损的肝癌患者，这种毒性可能是致命的。"
突破性发现：皮质类固醇并非免疫治疗的"敌人"
长期以来，皮质类固醇因其免疫抑制作用被视作免疫治疗的禁忌。然而，最新研究证据正在彻底改变这一认知。
临床前机制突破
研究团队在肝癌动物模型中发现，预防性使用地塞米松不仅没有削弱双重免疫治疗的抗肿瘤效果，反而保持了T细胞的活化能力。具体表现为：
肿瘤引流淋巴结中增殖性T细胞（Ki67+）不受影响
效应记忆T细胞（CD62L- CD44+）数量保持稳定
肿瘤浸润CD8+ T细胞的干扰素-γ产生能力和肿瘤杀伤功能完好
单细胞RNA测序进一步证实，免疫检查点抑制剂诱导的T细胞转录组学变化（从耗竭状态向效应表型转变）未受皮质类固醇预给药的影响。
临床实践的证据支持
在肺癌等癌种的免疫化疗中，短期预防性皮质类固醇已成为常规实践。最新网络荟萃分析显示，加入预防性皮质类固醇的方案甚至展现出相当或更优的疗效，同时显著降低了严重免疫相关不良事件的发生率。
特别值得注意的是，当区分皮质类固醇的使用指征时，仅当用于缓解癌症相关症状时才观察到疗效受损，而对于非癌症指征（包括预防性使用）则无负面影响。
差异化敏感性：理论机制的新阐释
文章提出了"差异性皮质类固醇敏感性"理论来解释这一现象：糖皮质激素优先抑制低亲和力的自身反应性T细胞克隆（主要引起免疫相关不良事件），而相对保留高亲和力的肿瘤特异性T细胞。
基于现有证据，研究团队提出了三种具体的预防性皮质类固醇应用方案：
1. 单剂量预给药：ICI输注前一次性静脉推注
2. 短程预防：静脉预给药后口服≤3天
3. 递减维持预防：高风险患者中长期低剂量维持
高危人群的精准防控策略
文章明确了可能从预防性皮质类固醇中获益最大的高危人群：
治疗方案相关高危因素
含抗CTLA-4的双重免疫治疗方案
高剂量免疫检查点抑制剂方案
患者相关高危因素
高龄（>75岁）、体能状态差（ECOG≥2）
肝功能Child-Pugh B级或失代偿期肝硬化
伴有严重合并症
有控制良好的自身免疫性疾病
免疫相关不良事件恢复后再次挑战免疫治疗
对于这些高风险患者群体，预防性策略可能意味着能否安全接受有效治疗的关键。
临床转化路径
研究团队提出了具体的临床试验设计方案：
采用随机、双盲、安慰剂对照的II期设计
主要终点：安全性（≥3级治疗相关不良事件）和疗效保留（客观缓解率非劣效）
纳入高风险特征患者进行富集设计
临床意义与展望
本研究突破了免疫治疗领域长期存在的理论禁忌，不仅提出了“差异性皮质类固醇敏感性”这一新概念，深化了我们对免疫调节机制的理解，更在此基础上为平衡疗效与安全性提供了创新解决方案；其更重要的价值在于，它为高危肝癌患者的免疫治疗安全管理提供了可直接落地的具体策略，展现出立即临床转化的巨大潜力，从而在理论与实践层面均推动了该领域的进步。
"这一理念的提出恰逢其时。"英国帝国理工学院的David J. Pinato教授表示，"随着更强效的免疫治疗方案不断进入肝癌一线治疗，我们必须解决随之而来的毒性问题。预防性皮质类固醇作为一种简单、经济、可及性高的策略，有望在不影响疗效的前提下显著改善治疗安全性。"
原文链接：
Shen YC, Pinato DJ, Liu TH, Lu LC, Chuang CH, Chen PY, Shao YY, Lin ZZ, Cheng AL. Revisiting Prophylactic Corticosteroids to Mitigate Severe Immune-Related Adverse Events in Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol. 2026 Jan 23:S0168-8278(26)00021-8. Epub ahead of print. PMID: 41581763.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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