【期刊导读】荟萃分析：HBcrAg是慢乙肝患者肝癌发生风险的潜在预测指标

遵循系统综述和荟萃分析的首选报告指南（PRISMA）。研究方案已在PROSPERO注册中心注册（CRD 42023422139）。

对PubMed，Embase，Scopus和Web of Science数据库截至2023年4月6日的文献进行了检索。

1. 确诊为乙型肝炎病毒（HBV）感染者，无论是否接受治疗；

2. HBcrAg检测水平可用于本研究分析；

3. 可直接或间接提取HBcrAg水平与肝癌发生和复发关系的风险比（HR）或比值比（OR）以及95%置信区间（CI）。

图1 文献筛选流程

共纳入2010年至2022年发表的18项研究。其中16项关于HBcrAg水平与HBV相关肝癌发生风险的关联，包括12项队列研究、3项病例对照研究和1项横断面研究，共计10209例患者。2项关于HBcrAg水平与HBV相关肝癌术后复发风险的关联，均为队列研究。

对16项关于HBcrAg水平与肝癌发生风险关联的研究进行分析，队列研究汇总结果显示，HBcrAg水平与慢乙肝患者肝癌发生风险显著相关（未调整协变量：HR = 3.87，95%CI：2.71 - 5.54，P < 0.001；调整协变量：HR = 3.12，95% CI：2.40 - 4.06，P < 0.001），见图2a、图2b。研究间存在较大异质性。病例对照研究和横断面研究汇总结果与队列研究关联方向一致（OR = 5.65，95% CI：3.44 - 5.82，P < 0.001），见图2c。研究间不存在显著异质性（I² = 0.00%，P = 0.42）。

对2项关于HBcrAg水平与肝癌术后复发风险关联的研究进行分析，固定效应模型结果显示，HBcrAg水平与肝癌复发风险显著相关（HR = 1.71，95% CI：1.26 - 2.32，P < 0.001，I² = 78.6%，P = 0.031），见图2d。

图2 HBcrAg水平与肝癌发生和术后复发风险关联的森林图

（a）发生率未调整协变量的HR；（b）发生率调整协变量后的HR；（c）发生率的OR；（d）复发率调整协变量后的HR

根据是否接受NAs治疗分层后进行亚组分析发现，不论是否接受NAs治疗，HBcrAg水平均为肝癌发生风险的独立预测因素（接受NAs治疗：HR = 2.60，95% CI：1.70 - 3.97；未接受NAs治疗：HR = 4.07，95% CI：3.10 - 5.34）。

按基线HBeAg状态分层后进行亚组分析发现，不论HBeAg阳性还是阴性，HBcrAg水平均与肝癌发生风险显著相关（HBeAg阴性：HR = 2.47，95% CI：1.70 - 3.60；HBeAg 阳性：HR = 3.54，95% CI：1.62 - 7.74）。

按研究地点、样本量、随访时间以及HBcrAg截断值进行分层后，结果与总人群汇总结果一致，见图3。

 图3 亚组分析森林图

（a）单因素分析；（b）多因素分析

乙肝治疗的最终目标是预防肝癌发生，延长患者生存。因此，尽早识别乙肝患者中的肝癌高危患者并及时干预尤为重要。多项研究表明cccDNA与HBV相关肝癌发生风险和预后复发显著相关，但目前尚无成熟的便于应用推广的cccDNA检测方法。HBcrAg作为新型生物标志物，与肝内cccDNA转录活性有关，可能具有对慢乙肝患者远期不良结局预测的潜力。本研究对HBcrAg水平与慢乙肝患者肝癌发生和术后复发风险的关联进行了系统回顾，结果显示HBcrAg水平是肝癌发生的独立预测因素，且不受NAs用药情况与基线HBeAg状态影响，这提示对于慢乙肝患者的疾病管理HBcrAg检测具有潜在的临床应用价值，但如何更好的应用于临床仍值得深入探讨。