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前言
南方医科大学南方医院樊蓉教授曾在最近召开的学术会议上作“肝瘟早期筛查和监测的多组学研究”学术分享，我们特将报告精华整理成文，供临床医生参考。
应对肝癌挑战，精准化筛查势在必行
2022年5月，第75届世界卫生大会通过《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》，其中明确提到，以2015年为基础，实现2030年慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）新发感染率下降90%，死亡率降低65%这一目标。随着乙肝疫苗的普及，我国在控制新发感染方面取得了显著的成效。然而，如何有效降低死亡率仍面临着一定的挑战。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症特异性死亡的主要原因之一，超过50%的新发病例发生在中国。早期筛查对HCC早发现、早治疗的重要性不言而喻，国际指南建议所有慢性肝炎患者应每两年监测一次HCC。然而，具体到临床实践中，肝癌的早期诊断率并不能令人满意，仍需要通过探索肝癌早期预警生物标志物，建立肝癌风险预测模型，进一步明确HCC高危人群，增加定期筛查效益。
全球首个跨病种、跨种族的肝癌风险预测模型：aMAP评分
当前有多个肝癌筛查模型应用于临床，但其纳入的人群特征和指标有所差异，亟需构建普适性强、适用于全球人群的肝癌筛查模型。
基于此，侯金林教授、樊蓉教授团队通过国际合作，构建了覆盖全球慢性肝病患者的肝炎合作网络，纳入5大洲29个国家968家中心的17374例受试者，创建了肝癌风险预测模型：aMAP评分。
这是全球首个跨病因（乙肝、丙肝、非病毒性肝病等）、跨种族（亚洲人、西方人等）的针对慢性肝病患者的肝癌风险预测评分模型，基于患者年龄、性别这两个基本信息和白蛋白、总胆红素、血小板这三个实验室常见检测指标，在不同病因、种族的肝炎患者HCC风险评估中均有出色表现（C-index：0.82-0.87）[1]。
按照最佳临界值50和60，将aMAP评分的3662例训练队列患者分为低（0-50）、中（50-60）、高风险组（60-100），分别为2158例（58.9%）、1181例（32.3%）和323例（8.8%），其5年累积HCC发生率分别为0.8%、4.2%和19.9%（P<0.0001）。
aMAP评分纳入的指标简单、易获取，应用该评分，可使70%~80%的慢性肝病患者免于频繁的肝癌筛查，从而节约医疗资源，对HCC高风险人群给予更多关注。
肝癌预测模型：aMAP-2
众所周知，肝病是慢性病，患者的肝癌发生风险会随着病情的变化而变化，aMAP评分虽能对肝癌风险人群进行区分，但aMAP评分是通过基线时收集到的风险变量所构建的传统COX回归模型，缺少对治疗过程中疾病动态变化过程的观察。
于是，侯金林教授、樊蓉教授团队又在aMAP评分基础上，纳入来自两项全国多中心前瞻性观察队列[Search-B（n=9502）和PreCar（n=4226）]的13728例受试者，通过纵向判别分析（LoDA）算法进行建模，创建并验证了更为准确的新型HCC预测模型，即aMAP-2[2]。
aMAP-2评分使用aMAP评分和AFP值的纵向数据计算，在训练和外部验证队列中表现优异（AUC：0.83-0.84），可进一步将aMAP定义的高危患者准确分为两组，其5年累积肝癌发病率分别为23.4%和4.1%（P=0.0065）[2]。
肝癌预测模型：aMAP-2 Plus
aMAP-2评分虽进一步提升了aMAP评分的准确性，但其在肝硬化人群中的AUC为0.73，并不能让人满意。而既往有研究报道，基于cfDNA的模型能够检测肝硬化患者的HCC早期发展，敏感性达到95%，特异性为97%[3]。
基于此，侯金林教授、樊蓉教授团队又结合了cfDNA特征（核小体印记，片段化和末端基序），创建并验证了aMAP-2 Plus评分。该评分进一步优化了预测肝细胞癌发展的性能，特别是对于肝硬化患者（AUC：0.85-0.89）[2]。
aMAP-2 Plus评分在肝硬化患者HCC预测效能方面显著优于aMAP评分、aMAP-2评分，以及其他HBV相关HCC风险评分和AFP[2]。
更重要的是，aMAP系列评分的序贯应用（aMAP→aMAP-2→aMAP-2 Plus），即，每一评分所识别的高风险患者推荐使用下一级别评分进行筛查，可以识别90.0%和10.0%的肝硬化患者，其年HCC发病率分别为0.8%和12.5%（P<0.0001）。
多组学驱动下的精准筛查
下一步，侯金林教授、樊蓉教授团队计划利用基于深度学习的放射组学技术，开发并验证一种新的优化的模型，以进一步富集HCC高危人群。
研究基于PreCar队列，最终纳入1858例患者，所有纳入分析的CT图像都是基于现有的常规医疗程序而没有临床诊断HCC的图像，并将整个肝脏作为ROI，结合深度学习模型，研究团队开发并验证了ALARM模型。研究结果显示，无论是在发现队列还是内部验证队列、外部验证队列，ALARM模型的AUC都可以达到0.9。
ALARM模型通过两个最佳阈值：0.21和0.65，将患者分为三个危险等级（良性、潜在恶性、恶性）。恶性组患者在3-12个月后，其肝癌发生率显著高于另外两组（恶性vs.潜在恶性vs.良性：24.3% vs. 6.4% vs. 0.42，P＜0.001）。
同时，除了影像组学，侯金林教授、樊蓉教授团队也在开展代谢组学、蛋白组学的相关研究，期待后续结果的发布，为我国肝癌筛查工作提供更多帮助。
参考文献
樊蓉 教授
南方医科大学南方医院
南方医院感染内科副主任，教授（破格），副主任医师，博士生导师（破格）
2017年入选广东省“高层次人才特殊支持计划科技创新青年拔尖人才”
2018年被评为广东省“杰出青年医学人才”
2017年获广东省科技进步一等奖
第二届中国医师协会感染科医师分会青年委员
广东省医学会感染病学分会第九届委员会青年委员会秘书
作为第一负责人承担国家和省级课题6项，经费共计542.38万元。2017年同时获得两项国家自然基金资助
共发表SCI论文21篇，影响因子合计222.408，第一作者和通讯作者SCI论文8篇，5篇原创性论著发表在Lancet Infect Dis、J Hepatol、Gut、Hepatology等影响因子>10的国际权威期刊
*本文图片来源于授课幻灯
（来源：《国际肝病》编辑部）
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