述评丨陈进宏：转移性肝癌的治疗现状与展望- 大数跨境

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述评丨陈进宏：转移性肝癌的治疗现状与展望

国际肝病

2024-07-23

导读：《临床肝胆病杂志》2024年第7期述评

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转移性肝癌，又称肝脏继发恶性肿瘤，是由起源于其他器官的肿瘤细胞通过各种方式转移至肝脏而形成。总体而言，转移性肝癌以继发于消化道肿瘤居多，如结直肠癌、胃癌等，而继发于肺癌、胰腺癌、乳腺癌等也较常见。值得注意的是，近年来随着全球肿瘤总体发病率不断升高，转移性肝癌的发生率也将随之升高。

肝转移的发生，往往预示着肿瘤进展，并与患者最终死亡密切相关。因此，肝转移的防治对改善患者整体预后具有重要意义。然而，由于转移性肝癌的原发肿瘤涉及全身各器官，具有高度异质性，在缺乏多学科团队（MDT）及高级别循证医学证据指导的时代，仅凭借单一学科的力量难以制订科学的整体诊疗策略。因此，长期以来转移性肝癌在临床上面临治疗目标不明确、治疗策略不统一等问题，导致预后不佳。近年来，随着外科技术的提高、药物治疗的进步以及MDT诊疗模式的开展，部分转移性肝癌治疗目标已开始从过去单一延长生存期、提高生活质量，逐渐向以提高治愈性来延长生存转变。

1转移性肝癌的发生机制及分类

肝脏是恶性肿瘤最常见的转移器官之一，而肿瘤细胞对于肝脏的偏嗜性转移现象受到多种因素的影响，包括原发肿瘤本身的生物学行为及肝脏独特的血供模式与微环境。具体而言，原发肿瘤转移至肝脏存在如下途径。（1）经门静脉转移：多见于以门静脉为主要回流的消化系统（如胃、小肠、结直肠、胰腺等器官）肿瘤，占转移性肝癌的35%～50%。对于此类转移性肝癌，肝脏往往是转移的第一站器官，代表了肿瘤发生全身广泛转移之前的一个特殊阶段，临床上更多表现为肝脏局限性转移或寡转移状态。（2）经肝动脉转移：多见于消化系统外的全身大部分器官（如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、肾癌）等来源的肿瘤，由于此时肝脏并非转移的第一站器官，此类转移性肝癌发生时多伴有肝外器官的广泛累及，提示疾病已进展至晚期。因此，与经门静脉肝转移相比，在治疗原则、治疗方式及预后方面存在较大差异。（3）经淋巴转移：此类转移途径较为少见，如部分胆囊癌、肝外胆管癌等可沿胆囊窝、肝门部的淋巴管回流途径转移至肝内。（4）直接蔓延：多见于肝脏周围器官（胆囊、胃、结肠肝曲、肾上腺和肝外胆管等）来源的肿瘤直接侵犯。值得注意的是，同一器官可以在肿瘤发展的不同阶段存在2种及以上的肝转移途径，而对于其转移途径的准确判断，应结合肿瘤分期、肝外转移负荷等综合判断，这对于临床治疗原则及策略的制订有一定的指导意义。

对于转移性肝癌的分类，一方面可以按照原发肿瘤部位（胃、结肠、乳腺、肺等）进行划分，此分类方式较为简明，且可以根据原发肿瘤病理类型制订综合治疗方案；另一方面，也可根据临床上肝转移发生时间进行分类。同时性肝转移是指原发肿瘤确诊前或确诊时发现的肝转移，据统计，5%的肿瘤患者在原发瘤确诊时已存在同时性肝转移。而原发肿瘤根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移，肝转移发生的时间在一定程度上反映了肿瘤的生物学行为。此外，根据患者全身肿瘤转移负荷情况，也可分为寡转移与非寡转移，寡转移是指肿瘤转移过程中的一种中间状态，是介于局限原发灶与广泛转移灶之间生物侵袭性较温和的阶段。目前大部分指南建议将肿瘤转移灶数目≤5个作为寡转移的划分标准。笔者结合本中心的诊疗经验，认为以上不同分类方法可相互结合，在新辅助治疗的实施、手术指征的把握、手术时机的选择方面有一定的参考价值。

2外科治疗

对于转移性肝癌，尤其是肝脏局限性转移或寡转移患者，外科手术仍是主要的潜在治愈性治疗手段，包括肝切除术和肝移植术。

2.1 肝切除术

早在20世纪80年代，就开始了肝切除术治疗转移性肝癌的尝试。经过多年的探索，目前肝切除术在部分转移性肝癌中的价值已得到证实。结直肠癌肝转移（CRLM）是最早开始肝切除术治疗探索的转移性肝癌，目前以外科手术切除为基础建立的综合治疗体系已成为CRLM的临床治疗常规。30年来，对于CRLM手术治疗的认识，经历了从证实手术切除可明确获益，到对肝转移可切除标准进行不断拓展。目前，可切除性CRLM患者经根治性手术切除后5年生存率（42%～51%）已接近接受根治性手术的Ⅲ期结直肠癌患者，远高于未能手术切除患者。随着肝脏外科技术的提高和围手术期综合治疗的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断CRLM可切除性的单一决定因素。目前CRLM可切除标准为：根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且有足够的剩余肝体积（剩余肝脏容积≥30%～40%）。针对初始不可切除的CRLM，近年来通过强有效的化疗联合靶向治疗，或者门静脉栓塞术联合肝脏离断及门静脉结扎的分次肝切除术等外科技术将此类患者转化为可切除状态，也使更多的CRLM患者获得了手术治疗机会。而CRLM以外科手术切除为基础建立的综合治疗模式亦为其他转移性肝癌的治疗树立了标杆。神经内分泌癌肝转移（NELM）是另一个公认的肝切除术适应证，接受肝切除术后的NELM患者5年总体生存率可达60%～80%，优于接受非手术治疗的患者。因此，多个神经内分泌肿瘤指南均指出，对于可切除的NELM患者，肝切除术是首选的治疗方案。

除此之外，其他转移性肝癌称为非结直肠非神经内分泌肝转移（NCNNLM）。对于技术可切除的NCNNLM，传统观点认为肝切除术获益有限。近年来随着研究的深入，对于NCNNLM手术切除的价值也有了新的认识。虽然现有证据大多来自回顾性研究，但其结果均提示对于胃癌肝转移、乳腺癌肝转移等NCNNLM，手术切除联合系统治疗可能为部分患者带来生存获益。笔者认为，NCNNLM具有很强的异质性，其手术疗效与原发肿瘤的组织学类型、生物学行为、无疾病间隔时间及全身疾病负荷密切相关。因此，目前对于技术可切除的NCNNLM患者，手术切除应在MDT的指导下进行精准评估后谨慎选择，同时应重视新辅助治疗在此类患者中的作用，未来针对手术切除获益人群的精确筛选将为NCNNLM的治疗格局带来变革。

2.2 肝移植术

由于肝移植术风险更高，需要更为严格的适应证和供体匹配等条件，目前对于转移性肝癌行肝移植术的探索仅局限于无肝外转移的NELM和CRLM。

NELM是目前进行肝移植术探索最多的转移性肝癌。据既往回顾性研究报道，接受肝移植术治疗的NELM患者，5年总体生存率可达52%～60%。基于既往研究数据的总结，Mazzaferro等提出的NELM肝移植的米兰标准并被广泛采用，此标准包括<60岁、组织学分级G1/G2、原发肿瘤起源于门静脉引流器官（胃、肠、胰腺等）、原发肿瘤或肝外转移已切除并保持疾病稳定超过6个月。基于此严格的纳入排除标准，近年来研究数据显示NELM行肝移植术的5年生存率得到明显提高，可达70%～90%。最新的国际多中心研究显示，符合米兰标准的NELM患者行肝移植治疗5年生存率显著优于接受手术切除的患者。因此，目前指南建议对于符合米兰标准的NELM，肝移植术可作为根治性治疗的选择之一。

在20世纪80年代初期，对于CRLM患者进行肝移植术的初步探索结果并不理想，5年生存率仅为12%～21%，复发率超过60%。随着对CRLM生物学行为的深入认识和系统治疗有效性的提高，针对肝移植术在CRLM中的价值重新成为临床研究的热点。2013年，来自北欧的SECA研究纳入了21例不可切除的CRLM患者行肝移植治疗，发现5年生存率可达60%，优于同时期接受系统治疗的患者。同时该研究建立了CRLM行肝移植治疗的Oslo预后评分系统，包括癌胚抗原水平、肝转移瘤大小、原发灶切除时间、系统治疗效果等。对于Oslo评分低危患者，肝移植术后5年生存率可达75%左右，与符合米兰标准行肝移植的肝细胞癌预后相当。随后，在纳入标准更为严格的SECA Ⅱ研究中，15例经严格选择的CRLM患者行肝移植术的5年生存率达80%。基于以上研究结果，在2021年国际肝胆胰协会发布的不可切除结直肠癌肝转移肝移植共识中，将CRLM视为未来有希望的肝移植适应证，并提出了基于原发灶、肝转移灶、生物学行为及分子特征4个维度的纳入排除标准。

总体而言，目前肝移植术在NELM及CRLM中显示了一定的生存获益，但现有的研究数据尚不成熟，证据级别不高，未来仍需前瞻性的随机对照研究或者大样本量的国际多中心研究提供进一步的循证医学证据。

3系统治疗

由于大部分转移性肝癌仍属于难以治愈的晚期肿瘤，系统治疗作为延长患者生存的重要手段被广泛接受。同时，对于CRLM等追求治愈的转移性肝癌而言，有效的系统治疗则可成为以外科手术为核心的综合治疗中的重要一环，通过将系统治疗运用到患者的围手术期治疗中，可扩大患者的可切除率，降低术后复发率，从而提高患者的整体生存。在系统治疗方案的选择上，化疗、靶向治疗与免疫疗法的联合方案是近年来研究的热点。对于转移性肝癌患者最佳系统治疗方案的选择，一方面需要结合原发肿瘤的来源和组织学类型、肿瘤的分子生物标志物、免疫状态、患者一般情况等；另一方面，原发灶及肝转移的可切除性、整体治疗目标的明确也至关重要。

3.1 化疗

对于绝大部分转移性肝癌，联合化疗方案依然是系统治疗的基石。转移性肝癌化疗方案的选择，需基于原发肿瘤的病理类型。对于胃肠道肿瘤肝转移，目前的一线化疗是以氟尿嘧啶类药物为基础的联合化疗方案，而胆道肿瘤、胰腺癌及鼻咽癌等来源的转移性肝癌则以吉西他滨为基础的联合方案为主。联合化疗方案作为系统治疗的基石，除了用于无法切除的转移性肝癌的姑息性治疗，还可用于初始可切除肝转移的新辅助治疗、潜在可切除肝转移的转化治疗、肝移植前的桥接治疗以及高危复发肝转移的术后辅助治疗。

3.2 靶向治疗

近年来以精准治疗为指导的靶向治疗在多种肿瘤中取得了进展，也为转移性肝癌的系统治疗带来了新的选择。在CRLM中，既有靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗和靶向表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗、帕尼单抗用于一线及二线治疗，也有瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向药物用于三线治疗。在一线化疗方案基础上，靶向药物的加入可明显提高初始不可切除CRLM的客观缓解率和转化治疗成功率。西妥昔单抗是目前应用最广泛的抗EGFR单克隆抗体。针对初始不可切除的CRLM患者，化疗联合西妥昔单抗方案较单纯化疗显示出更高的客观缓解率（57.1% vs 29.4%）及转化后R0切除率（25.7% vs 7.4%）。在RAS突变型初始不可切除的CRLM中，贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗也展示出更高的客观缓解率（54.5% vs 36.7%）及转化切除率（22.3% vs 5.8%）。以上研究奠定了化疗联合靶向治疗在初始不可切除CRLM中的转化治疗地位。

除此之外，非小细胞肺癌中的靶向EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等治疗，乳腺癌、胃癌中的抗HER-2治疗等，均为肝转移患者带来了生存获益。同时，近年来一些新的靶点也在不断涌现，如NTRK融合、FGFR2融合、KRAS G12C突变及Claudin18.2等；另外，一些新的靶向治疗技术亦在蓬勃发展，如抗体偶联药物、蛋白降解靶向嵌合体及双特异性抗体等。新靶点和新靶向技术的开发将进一步提高靶向治疗效率，并扩大治疗靶点的选择。因此，对于转移性肝癌，根据肿瘤分子分型进行个体化靶向治疗仍将是未来发展的重要方向。

3.3 免疫治疗

近年来，免疫治疗在晚期肿瘤中显示了良好的疗效。其中，靶向PD-1疗法已经被批准用于存在错配修复缺陷或高度微卫星不稳定的晚期实体瘤一线治疗。然而，对于伴有肝转移的患者，接受免疫治疗的疗效普遍较差。其原因可能在于肝脏独特的免疫抑制性微环境，肝脏内免疫抑制细胞的聚集及效应T淋巴细胞耗竭，参与了肝转移过程中肝脏抑制性免疫微环境的塑造和对免疫治疗的抵抗。因此，如何针对肝脏独特的免疫微环境开发新一代的免疫治疗策略，将是未来研究的方向。

4局部区域治疗

局部区域治疗，一般指除外科手术之外的针对肿瘤的非系统药物治疗。依据不同的治疗原理，一般可分为消融治疗、放射治疗及经动脉介入治疗等。近年来，针对肝脏肿瘤的局部区域治疗技术发展较为迅速，为转移性肝癌提供了更多的治疗选择。

4.1 消融治疗

消融技术是肝脏肿瘤局部治疗的重要手段之一，包括射频消融、微波消融、冷冻消融等，其中射频消融是运用最广泛的消融技术。相较于手术切除，消融技术具有创伤小、恢复快等优点，且其对直径≤3 cm病灶的治疗效果与手术切除相仿。既往回顾性及前瞻性研究显示，射频消融可作为部分初始可切除CRLM肝切除术的替代治疗手段，其总体生存率与手术治疗相当。同时，消融治疗可作为肝转移灶手术切除时的辅助治疗，通过肝切除术中结合消融可进一步提高CRLM的手术切除率。对于不可切除的CRLM，既往回顾性及前瞻性随机对照研究均证实，消融联合化疗也可为患者带来一定的生存获益。

不可逆电穿孔（IRE）技术又称纳米刀，是一种新兴的局部消融治疗技术，主要是通过极其短但强力的电场使细胞膜上产生永久纳米孔，导致裂解、稳态丧失和细胞死亡。该手段导致细胞凋亡而非其他基于射频、微波的消融技术造成的细胞坏死。相较于传统消融方式，纳米刀在临床治疗中可以突破其他消融方法无法完成的禁区，用于更多复杂的疾病。目前，IRE的安全性和有效性已在临床前研究中得到证实，但仅在CRLM等肿瘤中进行了有限的探索，尚缺乏高质量的循证医学证据支持。

总体而言，消融技术在CRLM的局部治疗探索已经显示出了独特的优势和广阔的前景。而对于其在其他转移性肝癌中的价值，近年来也有系列研究，但仍需进一步的前瞻性随机对照研究证实。

4.2 放射治疗

目前，针对转移性肝癌最常用的放疗手段包括外照射放疗如立体定向放疗（SBRT）以及近距离放疗如选择性内放疗。其中，SBRT是在转移性肿瘤中运用最广泛的放疗技术。近年来已有多项研究证实，SBRT用于包含肝转移在内的转移性肿瘤治疗中可达到较好的局部控制率及总体生存率。除此之外，近年来也有基于质子治疗的SBRT用于肝转移的研究探索，其1年和3年的局部控制率可达71.9%和61.2%。但总体而言，目前SBRT联合同步化疗用于转移性肝癌临床治疗的确切获益尚未明确，仍需进一步的前瞻性随机对照研究证实，现阶段建议在MDT的指导下有针对选择性的人群中使用。

4.3 介入治疗

近年来，经肝动脉介入技术在肝恶性肿瘤的治疗中发展迅速，也为部分转移性肝癌带来了新的治疗选择。介入治疗包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）及经动脉放疗栓塞（TARE）等方式。目前针对转移性肝癌的介入治疗主要集中在CRLM领域。有研究表明，针对一线治疗失败的CRLM，系统治疗基础上联合TACE安全性良好，且显著延长无进展生存期及疾病控制率；TARE通过置入钇-90放射粒子，具有介入栓塞和局部放疗的双重优势，在CRLM中也显示了积极的治疗意义。在既往的Ⅲ期研究中，一线系统治疗基础上联合TARE并无法改善初始不可切除CRLM患者总体生存期及无进展生存期，但可显著改善肝转移灶的客观缓解率及无进展生存期。同时，对于一线治疗失败的CRLM，两项Ⅲ期研究发现二线系统治疗基础上联合TARE可显著延长无进展生存期，并提高客观缓解率。另一方面，HAIC在CRLM围手术期治疗中的疗效也显示出广阔的前景。在术后辅助治疗方面，CRLM术后行HAIC治疗较系统化疗可明显降低复发率，并提高总体生存率。而对于初始不可切除CRLM，HAIC联合系统化疗则可明显提高转化治疗成功率。因此，在CRLM等转移性肝癌的治疗中，以HAIC为代表的介入治疗在肝转移灶的控制率及缓解率方面显示了独特的优势，其在转化治疗、术后辅助治疗中的作用值得进一步探索。

5小结与展望

近年来，对于转移性肝癌的临床治疗，多学科参与、多模式治疗的综合理念已经开始逐渐普及。手术切除的价值在越来越多转移性肝癌患者中得到证实；以化疗、靶向治疗与免疫疗法为基础的联合治疗方案显示出广阔的治疗前景；局部及区域治疗的发展也为转移性肝癌患者带来新的治疗选择。

然而，转移性肝癌具有复杂的生物学特性及高度异质性，距离真正的规范化临床诊疗仍有较大差距。目前，针对转移性肝癌的高级别循证医学证据仍然较为匮乏，因此大部分转移性肝癌尚无针对性的系统诊疗指南。同时，目前针对转移性肝癌的MDT诊疗模式仍未普及，难以发挥多学科协作的作用。因此，应提倡建立多中心的转移性肝癌协作组，以开展多中心研究；同时加快针对转移性肝癌的临床治疗共识与指南的制订，进一步指导与规范临床治疗决策；还需充分发挥MDT以患者为中心、多学科参与的独特优势，根据患者的肿瘤类型、可切除性、分子病理特征及一般状况等进行外科学及肿瘤学的精准评估，明确治疗目标，最后制订个体化的诊疗方案，达到延长生存甚至治愈的目标。