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综述丨李涛/任万华：肝窦内皮细胞损伤在肝窦阻塞综合征发生进程中的作用：聚焦免疫炎性机制的研究进展

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2024-04-20

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孙睿, 李涛, 任万华. 肝窦内皮细胞损伤在肝窦阻塞综合征发生进程中的作用：聚焦免疫炎性机制的研究进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(3) : 279-283. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20231129-00248.

摘要

肝窦阻塞综合征（HSOS）是一类主要与摄入吡咯生物碱及造血干细胞移植治疗后有关的肝脏继发性血管性疾病，可导致严重的肝功能障碍甚至多器官功能衰竭而死亡。HSOS主要病理表现为肝窦扩张阻塞、肝细胞凝固性坏死及肝小叶炎症，而肝窦内皮细胞（LSECs）损伤是HSOS病理发生进程中的关键启动事件。目前认为多种病因和机制参与LSECs的损伤，并继发凝血纤溶失调、氧化应激和炎症反应从而导致HSOS发生，但其机制尚未完全阐明。近年来，免疫炎性机制在LSECs损伤中的作用越来越受到重视。现就HSOS的流行病学、病因学和病理改变进行概述，回顾了LSECs的生理功能、LSECs损伤的常见病因机制和LSECs损伤在HSOS发病中的关键作用，尤其聚焦近年来免疫炎性机制在LSECs损伤中的作用和研究进展。深入研究并阐明免疫炎性机制在LSECs损伤和HSOS发病中的作用，将为筛选鉴定HSOS诊断的新标志物和药物治疗靶点提供可行的研发思路。

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)又称肝小静脉闭塞综合征（hepatic veno-occlusive disease，HVOD），是由多种病因导致肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSECs）受损、肝窦阻塞扩张，从而引起肝内淤血、肝损伤的一种肝脏常见的继发性血管性疾病，临床表现主要以腹胀、肝区疼痛、腹水短时间内迅速增加、肝脏肿大、黄疸为主，进而导致严重的肝功能障碍，甚至引起多器官功能衰竭、死亡^[1]。

LSECs作为肝脏内占比最高的非实质细胞，具有选择性通透、血流调节、内吞清除和免疫调控等多种功能，在维持肝脏正常生理过程、免疫平衡稳态中发挥着重要的作用。LSECs借助细胞膜的选择性通透、多种内吞清除受体的表达以及分泌细胞因子及炎症介质等方式，在肝窦腔血流和肝实质细胞之间承担能量物质交换、吞噬清除、免疫调节等复杂生理功能^[2]。HSOS的病理损伤的重要特征为肝腺泡Ⅲ区的LSECs损伤，肝窦扩张出血、肝细胞凝固性坏死及肝小叶炎症^[3]，其中LSECs损伤是HSOS发生的关键启动事件，其损伤机制和作用近年来越来越受到重视，更多的损伤机制将陆续被阐明。该文就LSECs的生理功能、LSECs损伤在HSOS中的作用及损伤机制作一综述（图1），尤其聚焦近年来免疫炎性机制在LSECs损伤中的研究进展，旨在为HSOS的新型诊断标志物的开发和药物治疗策略的制定提供参考。

一、HSOS的流行病学、病因学

引起HSOS的病因多样，除常见的摄入含吡咯生物碱(pyrrolidine alkaloid, PA)的中草药及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)外，肝脏及血液系统恶性疾病的放疗、化疗，肝脏移植及伴有免疫缺陷的静脉闭塞性疾病等均是HSOS发生的病因^[4]。自1920年首次报道因摄入含PA成分的凉茶导致HSOS起，HSOS相关病例被陆续发现并报道，国内报道的HSOS主要与摄入含PA的中草药相关，称为PA诱导的肝窦阻塞综合征(pyrrolizidine alkaloid-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome, PA-HSOS)，其中因服用土三七所导致的可占50.0%～88.6%，而严重的PA-HSOS常伴有多器官功能衰竭，病死率可达30.0%～69.2%^[5]。国外报道HSOS的主要病因与HSCT应用大剂量化疗药物的预处理有关，发病率约为5%～20%，其重症病死率可达80%^[1]。由于HSOS逐年升高的发生率及重症患者的高病死率，研究并阐明HSOS的发病机制将有助于提高HSOS的诊疗水平，降低HSOS重症患者的病死率。

二、LSECs在肝脏中的正常生理功能

LSECs是一种高度特化的内皮细胞，组成肝脏网状内皮系统。LSECs间细胞不紧密连接、细胞上有窗孔无隔膜、缺乏基膜，这些特殊的解剖结构决定了LSECs具有选择性通透功能，在实质细胞和肝窦间的能量和物质交换起重要作用。另外，LSECs可表达包括清除受体、甘露糖受体和FC gamma受体IIb2等多种受体，发挥快速、高效的内吞清除功能，清除大量可溶性大分子和小颗粒，保护肝实质免受有毒物质侵害。而多种免疫相关受体的表达提示LSECs具有重要的免疫调控功能，参与肝脏固有免疫及适应性免疫应答^[6]。在固有免疫方面，LSECs表达Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）和Nod样受体（Nod-like receptors, NLRs）的两种模式识别受体（pattern recognition receptor, PRRs），识别并结合病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和内源性损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），激活下游信号通路，分泌趋化因子并招募库弗细胞和淋巴细胞，识别清除细菌及产物，参与介导固有免疫应答^[7]。此外，在适应性免疫方面，LSECs具备抗原提呈细胞的相关功能，表达组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ类分子，分别呈递抗原给CD8+T细胞和CD4+T细胞，通过诱导趋化因子合成释放相关的基因，影响趋化因子梯度驱动肝脏炎症和纤维化^[8]。

因此，LSECs对肝脏的正常生理代谢以及免疫平衡稳态至关重要，而多种病因激活或损伤LSECs的正常表型，将导致其功能失调和丧失，成为肝脏继发性血管性疾病发生进程中的关键启动事件。

三、LSECs损伤启动HSOS发生

HSOS作为一种常见的肝脏继发性血管性疾病，目前认为LSECs损伤是其病理发生的关键启动事件，而在HSOS病理进程中，LSECs损伤的机制因致病因素不同而有所差异^[9]。在PA-HSOS中，PA经胃肠道吸收进入肝脏后，大部分由细胞色素P450单氧酶催化代谢为脱氢吡咯生物碱（DHPAs），后者与细胞内的DNA、蛋白质结合并消耗大量的谷胱甘肽（glutathione，GSH），使位于GSH含量相对缺乏的肝小叶腺泡Ⅲ区的LSECs最容易受损。而PA与LSECs内蛋白质形成的吡咯蛋白加合物(pyrrole protein adducts，PPAs)，结合并降解肌动蛋白，增加基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）的表达和活性，后者则进一步降解狄氏间隙的细胞外基质，促使LSECs的脱落^[10]。另外，Laurie等在动物研究中发现在HSOS中的LSECs损伤可导致一氧化氮（nitric oxide, NO）生成减少，而NO可以抑制MMPs活性。因此，NO生成的减少和MMPs活性的增强则进一步加重LSECs损伤和HSOS病理变化^[11,12]。在HSCT相关的HSOS中，包括预处理方案、移植过程、同种异体反应及感染等各种应激源均可损伤或激活LSECs；同时，HSCT预处理使用的化疗药物（如环磷酰胺等）可引起氧化应激反应，LSECs对氧化应激非常敏感，氧化应激反应所释放的大量自由基，进一步消耗GSH，从而导致LSECs损伤和HSOS发生^[13]。

LSECs损伤后暴露内皮下组织并释放组织因子，引起血小板聚集及凝血级联激活，导致凝血-纤溶系统的失衡，而脱落的LSECs阻塞肝窦，导致血流瘀滞，最终形成肝窦内血栓和HSOS；另外，LSECs损伤还可诱导免疫细胞聚集和炎症细胞浸润，引起免疫炎性反应，加重HSOS；同时LSECs损伤削弱了其维持肝星状细胞静止的作用，参与HSOS后期肝脏纤维化发生^[14]。由此可见，LSECs损伤所引起的凝血-纤溶系统失衡、免疫炎症反应和继发的星状细胞活化及纤维化等均参与了HSOS的病理发展。

四、免疫炎性机制参与LSECs损伤

LSECs表达TLRs、NLRs等免疫相关受体以及组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ类分子，可分泌细胞因子和炎性介质，执行抗原呈递功能，具有比巨噬细胞更强的免疫调控能力^[15]。因此，免疫炎性机制是引起LSECs损伤的一个重要机制（图1）。

1．TLRs家族与LSECs损伤：

TLRs是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，目前在人体中发现10种，小鼠体内发现12种。作为一种重要的PRRs，表达于细胞膜上的TLRs可以结合包括脂蛋白、脂多糖、核酸、病原体鞭毛蛋白等多种DAMPs和PAMPs配体^[16]。TLRs与配体结合后激活并通过依赖于MyD88的信号通路（TLRs-MyD88通路）和依赖于Toll样受体信号传递适配蛋白引导的干扰素β促进因子（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）的信号通路（TLRs-TRIF通路）两种途径，最终激活核因子-κB，干扰素调节因子、丝裂原激活蛋白酶p38等，诱导免疫相关基因表达，产生多种炎症介质，加速清除损伤组织和病原体。但当机体组织持续损伤，将大量产生DAMPs并持续激活TLRs，从而导致慢性组织损伤和疾病进展^[17]。

LSECs表达包括TLR1/2/3/4/6/7/8等多种类型的TLRs。研究证实TLR3在其激动剂配体激活后，LSECs可产生包括白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子等多种细胞因子和炎症介质，这就提示TLRs很可能是参与介导HSOS中LSECs损伤的重要免疫分子^[2]。目前已经证实TLR4参与介导HSOS中LSECs损伤。Huang等^[18]在野百合碱所诱导的HSOS小鼠模型中发现：小鼠肝脏LSECs的TLR4表达显著升高；而将TLR4基因敲除后，HSOS造成的小鼠肝脏损伤显著减轻，表现为小鼠肝脏MMP-9、髓过氧化物酶活性显著减弱，小鼠血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶值降低，且LSECs损伤的病理和电镜表现明显减轻。进一步对TLR4信号通路中关键分子MyD88和TRIF敲除后，同样显著减轻了HSOS所致小鼠的LSECs损伤，证实TLR4激活后TLRs-MyD88通路和TLRs-TRIF通路两种途径均参与介导LSECs的损伤。

体内DAMPs和PAMPs的持续存在是TLRs信号通路激活的必要条件，而核转录蛋白核因子-κB活化则是包括TLRs家族在内的多种免疫炎性信号通路的最终节点。活化的核因子-κB进入细胞核并形成转录复合体，启动后续免疫相关因子基因的表达和炎性因子的生成释放，引起免疫炎性反应，导致肝损伤^[19]。目前，在HSOS小鼠模型的多项研究中发现：小鼠的外周血中可检测到显著升高的热休克蛋白和高迁移率族蛋白B1；而小鼠肝组织中核因子-κB的表达水平和活性均显著升高^[18,19,20]。这些结果证实了TLRs信号通路的激活所导致的免疫炎症反应在HSOS发病中的重要作用。

2．NLRs家族与LSECs损伤：

NLRs家族是PRRs中的另一种重要受体，在HSOS的LSECs损伤中也发挥重要作用。NLRs家族其中包括含有吡啶结构域的类Nod受体（Nod-like receptor pyrin domain containing，NLRP）1/2/3/6/12等类型，是炎症小体的感受器。NLRs可被PAMPs及DAMPs等多种信号激活，并诱导炎症小体形成，后者水解并活化促炎细胞因子，激活固有免疫系统并导致局部/全身的炎症反应和组织细胞的损伤。

近年来，在LSECs中可检测到NLRP1、NLRP3及AIM2三种炎症小体的表达，而NLRP3炎症小体在LSECs中表达最为显著^[21]。有报道，包括NLRP3在内的炎症小体激活所介导的免疫炎症可导致内皮细胞功能失调。在内/外源损伤因素的刺激下，炎症小体被激活并进一步活化促炎细胞因子，促进炎性介质释放、氧化应激等，从而导致内皮细胞损伤及一系列内皮细胞功能障碍相关的炎症疾病^[22]。由此可见，NLRs激活诱导炎症小体形成，可以进一步活化促炎细胞因子和炎性介质的释放，这很可能是HSOS中LSECs损伤的重要潜在机制。

国外报道的HSOS多见于HSCT术后，其机制为HSCT中应用大剂量白消安联合环磷酰胺（BU/CY）预处理损伤LSECs，导致HSOS发生。HSCT预处理方案中的BU/CY可损伤组织并释放三磷酸腺苷等大量DAMPs ，诱导NLRP3炎性小体形成激活固有免疫系统，促进HSOS发生和移植物抗宿主病的进展^[23]。而这一点在HSCT所致的HSOS小鼠模型中也得到了进一步证实^[24]。研究者在BU/CY预处理的HSCT小鼠模型中发现肝脏组织中IL-1β、IL-18水平显著增加，且其升高程度与炎性细胞的浸润和肝损伤程度一致。IL-1β和IL-18的生成依赖于caspase-1的对其前体的剪切激活，而后者是NLRP3炎性小体激活后的重要下游效应分子。进一步检测小鼠肝脏中caspase-1及NLRP3的表达水平：显示其表达水平与炎性细胞浸润和肝损伤程度以及IL-1β和IL-18表达水平均呈正相关，由此推测：NLRP3炎性小体激活所致炎性介质释放和炎性细胞浸润极有可能是导致HSOS中LSECs损伤的潜在机制，有进一步研究的价值。

细胞的自噬功能是NLRP3炎性小体激活的重要负性调控因素，可起到平衡NLRP3炎性小体的激活程度，防止其过度激活的重要调控功能。自噬功能的缺陷可导致NLRP3炎症小体的过度激活和严重的免疫炎性损伤^[25]。在PAs所致的HSOS小鼠模型中，Zhang等^[26]证实PAs可以通过抑制细胞的自噬功能参与HSOS的发生。同时，Hammoutene等^[27]也证实LSECs自噬功能的缺陷可以促进肝脏炎症。然而，PAs所抑制的自噬功能是否通过减少对NLRP3炎性小体的负向调控，从而促进炎性介质的释放并参与HSOS的发生机制，仍还待进一步研究证实。

五、抑制LSECs损伤诱导的免疫炎性反应有效改善HSOS病理

LSECs损伤后，细胞正常表型发生变化，导致LSCEs的黏附因子表达上调并招募相关免疫炎性细胞在小叶及中央静脉的浸润；同时受损的LSECs细胞也增强白细胞-内皮相互作用，加重局部炎症反应^[26]。多种药物可以通过降低LSECs损伤所诱导炎性介质的释放和免疫炎性细胞的聚集，从而显著减轻HSOS病理^[28]。研究报道，在HSOS小鼠模型中，应用绿原酸、槲皮素和黄芩素均可以降低TLRs的表达，抑制TLRs-核因子-κB通路活化，抑制核因子-κB所介导的炎性信号通路激活，从而降低炎性细胞浸润及炎症因子表达，改善肝脏炎症反应，减缓HSOS病理进展^[20]。

六、展望

缺乏HSOS高效诊断手段和有效治疗药物，这仍是困扰提高HSOS整体疗效的难题。在诊断手段方面，经颈静脉肝穿刺取肝组织病理活检是HSOS诊断的金标准，但是限于多数患者凝血功能差、操作要求高、有创操作风险高，难以在临床上普及应用；而通过病史和肝脏影像学表现的HSOS诊断受到病史采集不全面和影像学表现不典型的影响^[29]。因此，筛选和鉴定特异敏感的HSOS诊断血清标志物是提高HSOS诊断率的有效途径。另外，在药物治疗方面，去纤苷是少数被证实对HSCT-HSOS有效的治疗药物，而对国内更常见的PAs-HSOS疗效未知^[30]。目前，针对PAs-HSOS的药物治疗包括激素治疗和抗凝治疗，且其疗效和用法仍期待大样本临床研究进一步探索证实^[10]。绿原酸、槲皮素和黄芩素、西洛他唑、甘草素和甘草苷、表儿茶素等中药提取物的疗效已经在PAs-HSOS动物模型上得到验证，但仍缺乏临床试验研究数据，需要进一步临床验证。

总之，LSECs损伤是HSOS发生的关键启动事件，LSECs损伤后将导致肝窦阻塞、细胞外基质降解、炎症反应、氧化应激反应、凝血-纤溶系统紊乱和肝纤维化而最终形成HSOS。本文重点针对免疫炎性机制在LSECs损伤并导致HSOS中的作用和机制进行综述，旨在总结LESCs损伤并导致HSOS发生的免疫炎性作用和机制，期待针对此机制中的关键驱动分子，进一步筛选和鉴定出HSOS的诊断标志物和药物作用靶点，为提高HSOS诊断率和药物治疗疗效提供可期的研究前景。

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（来源：中华肝脏病杂志）

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