2024年6月5日，备受瞩目的欧洲肝病大会(EASL)在意大利米兰盛大开幕。本次大会不仅呈现肝病领域的尖端研究报告，还举办了高互动性研讨会，力求为参会者打造一个深入探索肝病领域、拓展专业眼界的卓越平台。
为让读者们及时了解大会的精彩内容，本刊特别翻译乙肝相关研究专题，并特邀四川大学华西医院陈恩强教授进行深入点评，以传递大会的最新动态和不容错过的精彩看点。
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OCTOPUS-1研究的中期结果：评估JNJ-73763989、核苷（酸）类似物和低剂量PD-1抑制剂在慢性乙型肝炎患者中的安全性、耐受性、疗效和药代动力学的II期开放标签研究
Tarik Asselah 巴黎大学Cité分校 肝病科
▼ 背景与目的
使用小干扰RNA（siRNA）JNJ-73763989（JNJ-3989）和核苷（酸）类似物（NA）治疗慢性乙型肝炎（CHB）可以降低乙型肝炎病毒相关标志物。本研究旨在评估在HBsAg水平降低后，加入低剂量PD-1抑制剂nivolumab对JNJ-3989和NA的疗效和安全性的影响。
▼ 方法
OCTOPUS-1是一项II期、随机、开放标签、平行组、多中心研究，评估JNJ-3989、nivolumab和NA在HBeAg阴性、病毒学抑制（VS）的CHB患者中的安全性、疗效和药代动力学。
患者每天接受NA，前4周每周一次200 mg的JNJ-3989（负荷剂量），然后每4周一次直到第24周；第1组（A1）患者于第16周静脉注射一次nivolumab（0.3 mg/kg），第2组（A2）于第16、20和24周静脉注射一次nivolumab（0.3 mg/kg），并在48周内继续接受NA治疗。主要终点是随访第24周时HBsAg清除（<0.05 IU/ml）的患者比例。评估病毒标志物（HBsAg、HBcrAg和HBV DNA）的变化和安全性。
▼ 结果
在第24周的数据中，所有患者均已完成治疗。共入组37名患者，A1组18人，A2组19人，均接受了完全剂量的JNJ-3989。
平均年龄（标准差：SD）为44.38岁（7.38），18.9%为女性，37.8%为亚洲人。基线HBsAg水平平均值（SD）在A1和A2组分别为3.25（0.47）和3.13（0.54）。第16周nivolumab给药后2小时的受体占有率在29/35（83%）患者中超过90%。
第24周时，A1和A2组HBsAg水平平均下降了2.0（0.40）和2.1（0.58）log10 IU/ml，分别有58.8%和55.6%的患者HBsAg下降≥2 log10 IU/ml。88.2%和35.3%的A1组患者，94.4%和50.0%的A2组患者在第24周HBsAg水平降至<100和<10 IU/ml，但没有患者实现HBsAg清除。没有观察到严重不良事件（SAE）或3级或4级不良事件（AE），且无患者提前退出研究。48.6%的患者出现治疗相关不良事件（TEAE），13.3%与JNJ-3989有关，5.4%与nivolumab有关。
JNJ-3989负荷剂量导致平均ALT从基线的23 U/L轻微增加至第8周的35 U/L，此后直到治疗结束未再增加，无患者达到肝炎发作标准。A1组有2例患者在nivolumab给药8周后出现TSH抑制，导致了nivolumab进一步给药的中止，这两例均迅速恢复。未观察到其他免疫相关事件或病毒学突破。
▼ 结论
经过24周的JNJ-3989 + NA + nivolumab治疗后，两组患者的HBsAg水平平均下降了2 log10 IU/ml。与REEF-1研究中的VS、HBeAg阴性患者进行跨研究分析，JNJ-3989负荷剂量或nivolumab未显示出明显益处。治疗总体安全且耐受性良好，但由于观察到TSH抑制，中止了低剂量nivolumab的给药。
专家点评
JNJ-73763989（JNJ-3989）是一种全球有代表的在研HBV siRNA分子，其与NAs联合治疗不仅可实现包括HBsAg和HBV DNA等病毒标志物水平明显下降，同时具有良好的安全性和耐受性，但血清HBsAg阴转率仍不令人满意。PD-1是近年来发现的属于B7/CD28家族的重要协同刺激分子，与其配体PD-L1结合后在调节T淋巴细胞的活化、分化及增殖功能方面起着重要作用。
目前有报道显示HBV特异性T淋巴细胞高表达PD-1可使其清除HBV感染肝细胞的能力受损，在血清HBsAg很低的CHB人群中额外给于靶向PD-1的单抗或小分子物质似乎可以提高血清HBsAg阴转率。
在这个OCTOPUS-1研究中，经过24周的JNJ-3989+NA+nivolumab治疗后，两组患者的HBsAg水平虽然平均下降了2 log10 IU/ml，但没有患者实现HBsAg清除，这一结果明显逊色于我国学者报道的在血清HBsAg≤1500IU/ml的NA经治HBeAg阴性CHB人群中联合或序贯PEG-IFNα实现HBsAg阴转的数据。若将来更多的数据提示低剂量的nivolumab治疗具有良好的安全性和耐受性，针对CHB临床治愈优势人群，NA+PEG-IFNα+nivolumab的联合方案或更值得探索。
OS-032 S27
有限期小干扰RNA ARC-520或JNJ-3989治疗后的长期HBsAg反应
Lung Yi Loey Mak 中国香港大学
▼ 背景与目的
小干扰RNA在慢性乙型肝炎（CHB）患者中的应用目前被广泛探索。本研究旨在评估小干扰RNA（siRNA）对乙肝表面抗原（HBsAg）抑制的长期疗效。
▼ 方法
我们前瞻性地纳入了CHB患者，这些患者在本中心接受了ARC-520[在Heparc-2002 (NCT02604199)和Heparc-2003 (NCT02604212)研究中注射4次]或JNJ-3989[在研究AROHBV1001 (NCT03365947)中注射3次]，并联合核苷（酸）类似物（NA）治疗。
入组患者有15名接受ARC-520治疗、38名接受JNJ-3989治疗以及5名在先前临床试验中接受安慰剂治疗的患者。每24周进行一次血液采样，直至最后随访（LFU），平均随访时间为52.5±14.4个月。根据多变量回归分析预测在LFU时实现qHBsAg <100 IU/ml的概率。
▼ 结果
本研究共纳入53名接受NUC+siRNA治疗的患者（平均年龄46.8岁，基线HBsAg 3.08 log10 IU/ml，5.7% <100 IU/ml，83%先前接受NUC治疗，34% HBeAg阳性），实现HBsAg清除或在LFU时<100 IU/ml的患者比例分别为1.9%和31.2%，相比之下，安慰剂组在这两个终点的比例均为0%。在LFU时，siRNA治疗组和未治疗组的HBsAg分别平均下降0.85 log10和0.52 log10（p = 0.123）。
当分别分析两种siRNA时，qHBsAg水平在LFU时比安慰剂组低，但没有显著统计学差异（ARC-520 vs安慰剂在72个月时：2.15 vs 2.52 log IU/ml，p = 0.503；JNJ-3989 vs安慰剂在60个月时：1.86 vs 2.63 log IU/ml，p = 0.368）。年龄与HBsAg在最低点时（r = −0.406，p = 0.003）和LFU时（r = −0.427，p = 0.001）的下降程度呈负相关。
与安慰剂相比，siRNA可以使HBsAg的年下降率更快（分别为0.08 vs 0.21 log，p = 0.003）。基线qHBsAg（OR 0.016，95% CI 0.001-0.171）和HBsAg在最低点的log下降量（OR 16.979，95% CI 3.131–92.083）与LFU时HBsAg <100 IU/ml独立相关。siRNA-100评分 (由基线qHBsAg和HBsAg在最低点的log下降量计算得到)为0、1、2、3和≥4的患者在LFU时实现HBsAg <100 IU/ml的概率分别为100%、80%、66.7%、38.5%和0%。
▼ 结论
siRNA治疗可以抑制HBsAg的表达，其效果可持续长达6年。由基线qHBsAg和HBsAg在最低点的log下降量组成的siRNA-100评分可以预测LFU时HBsAg水平低于100 IU/ml的概率。
专家点评
目前在研的HBV疗法中，除了各种免疫调节类药物，针对HBV复制周期的各个阶段的抗病毒药物也备受关注。RNAi疗法是通过降低HBsAg水平来诱导功能性治愈，故RNAi疗法理论上来说具有进一步提升目前NA+PEG-IFNα实现HBsAg阴转的潜力。
本研究以ARC-520和JNJ-3989这两个明星RNAi治疗剂为对象，观察小干扰RNA（siRNA）对乙肝表面抗原（HBsAg）抑制的长期疗效。
遗憾的是，本研究在最后随访时发现，尽管两种siRNA治疗组患者的血清HBsAg定量水平比安慰剂组低，但这种差异却没有统计学显著性，具体原因有待进一步分析。
此外，在本研究中，作者关注的ARC-520或JNJ-3989治疗后的长期HBsAg反应是qHBsAg<100 IU/ml这一事件，而不是血清HBsAg阴转。对于普通CHB患者而言，实现临床治愈的重要标准之一是血清HBsAg消失或阴转（如qHBsAg<0.05 IU/ml），且停药后HBsAg不阳转。
由此可见，本研究得出的结果至少目前对我国CHB抗病毒治疗实现临床治愈的参考价值相对有限。在本研究中，ARC-520是全球首个治疗CHB的RNAi治疗剂，但其因与传递有关的毒性而被终止。因此，尽管RNAi依然是将来可能实现乙肝临床治愈的主要研究方向之一，但我们必须要正视这些siRNA分子用于临床治疗可能产生的很多未知安全性问题。
OS-050 S36
治疗性疫苗（BRII-179）在部分慢性乙型肝炎参与者中诱导的免疫反应与HBsAg减少相关
Antonio Bertoletti 杜克-新加坡国立大学医学院
▼ 背景与目的
BRII-179是一种由3种乙肝病毒表面抗原（PreS1、PreS2和S）组成的治疗性疫苗，当单独使用或与针对HBV的小干扰RNA BRII-835（VIR-2218）联合使用时是安全且具有免疫原性的。
在BRII-179-835-001研究中，使用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗的慢性乙型肝炎（CHB）参与者每月接受9次BRII-835（单独使用或与9次BRII-179联合使用）治疗。总的来讲，HBsAg减少没有显著差异，但在不同HBsAg减少程度的CHB参与者中检测到的免疫反应程度不同。在BRII-179-835-001研究中，我们评估了不同病毒学结果是否与特定的治疗诱导的抗-HBs和T细胞免疫反应特征相关。
▼ 方法
49名参与者在6个时间点收集外周血单个核细胞（PBMC）。HBV特异性T细胞反应通过直接体外实验（在HBV特异性肽刺激后进行细胞因子测定）或在不同HBsAg减少水平的选定参与者中进行体外扩增PBMC（ELISpot测定、T细胞表位映射、细胞内细胞因子染色）进行分析。
▼ 结果
与单独使用BRII-835的组相比，BRII-179和BRII-835联合组中的抗-HBs和HBsAg特异性T细胞反应显著增强。此外，HBsAg特异性T细胞表位仅在接受BRII-179的参与者中被检测到。
在HBsAg减少较高（约大于2log）的参与者中发现了一个独特的表位区域，靠近NTCP结合位点。在HBV特异性肽刺激后，HBsAg显著降低的参与者中还检测到Th1细胞因子分泌特征。
这些特征以及HBV特异性T细胞的长期持久反应在HBsAg清除并满足NRTI停药标准的参与者中尤为明显。
▼ 结论
治疗性疫苗BRII-179与siRNA BRII-835联合使用，在某些CHB参与者中诱导了显著的HBV特异性B和T细胞反应。在接受联合治疗的这些参与者中观察到的独特免疫反应模式及其与HBsAg水平减少的相关性，表明BRII-179诱导的T细胞反应可能在HBsAg减少和控制HBV方面发挥作用。
专家点评
BRII-179 (VBI-2601)是一种新型的基于病毒样颗粒的重组HBV免疫治疗候选药物（也称治疗性疫苗），可表达Pre-S1、Pre-S2和S等三种HBV表面抗原，旨在诱导增强和广泛的B细胞和T细胞免疫应答。
既往研究表明，BRII-179，单独使用或与siRNA BRII-835（VIR-2218）联合使用均安全且具有免疫原性。在本研究中，治疗性疫苗BRII-179与siRNA BRII-835联合使用，在某些CHB受试者者中诱导了大量的HBV特异性B细胞和T细胞反应。
在这些接受联合疗法的CHB受试者中观察到了独特免疫反应模式和仅与BRII-179相关的HBsAg特异性T细胞表位，这些结果提示BRII-179诱导的特异T细胞免疫应答可能在降低HBsAg水平或实现临床治愈中起重要作用。值得一提的是，BRII-179与PEG-IFNα联合用药的研究也有初步结果。
在治疗结束（第24周）时的符合方案分析中，有32.6%（15例）接受BRII-179/PEG-IFNα治疗的患者实现了HBsAg清除，而接受安慰剂/PEG-IFNα治疗的患者中，有21.6%（11例）实现HBsAg清除；在治疗结束后12周随访时，BRII-179/PEG-IFNα治疗组有31.8%实现HBsAg清除，而安慰剂/PEG-IFNα治疗组仅14.9%实现HBsAg清除。
此外，在BRII-179/PEG-IFNα治疗组实现HBsAg清除的患者中，60%（9/15）的在治疗结束时实现了HBsAg血清学转换，而在安慰剂/PEG-IFNα治疗组实现HBsAg清除的患者中，仅9.1%（1/11）实现了HBsAg血清学转换。由此可见，BRII-179这款治疗性乙肝疫苗值得期待。
专家简介
陈恩强
• 四川大学华西医院主任医师，研究生导师
• 四川省学术与技术带头人后备人选
• 中华医学会感染病学分会青年学组副组长
• 中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员
• 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
• 中国医疗保健国际交流促进会肝胆病学分会委员
• 中国生殖健康产业协会生殖健康科普专家委员
• 四川省医学会罕见病专委会常务委员
• 四川省国际医学交流促进会肝胆外科分会常务委员
• 四川省肿瘤学会肝癌专委会委员
• 四川省康复医学会感染专委会委员
• Current Stem Cell Research & Therapy编委
• J Clin Transl Hepatol编委
• BMC Infectiouos Diseases编委
• World Journal of Virology共同主编
（来源：肝胆相照平台）
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