编者按：代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）是一个全球性公共卫生问题，影响了全世界25%以上的人口。代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）是MAFLD的严重亚型，典型的病理表现包括脂肪变性、气球样变和小叶炎症。MASH患者可发生肝纤维化，肝纤维化进展可使肝相关死亡率呈指数增长。近日，首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授和贾继东教授团队在Hepatology International发表的一项研究探讨了进展期肝纤维化的MASH患者纤维化逆转的形态学特征。
（https://doi.org/10.1007/s12072-024-10719-w）
既往研究证明，如果病因得到控制，肝纤维化是可以逆转的。在纤维化逆转方面，Wanless等人的研究描述了慢性乙型肝炎（CHB）患者成功抑制或消除病毒后肝硬化逆转的病理变化，他们发现纤细的纤维间隔是“肝脏修复复合体（HRC）”的特征之一。延续这一理论，尤红教授团队探讨了纤维间隔动态形态学变化在评估CHB患者纤维化逆转中的作用，并提出了“北京标准”（R-I-P分型），“R”指逆转为主型（regressive）、“P”指进展为主型（progressive）、 “I”指不确定型（indeterminate）。
基于前期的研究和“HRC”理论，研究者推测，在一次肝活检中纤维间隔的形态特征也可以反映MASH纤维化的动态变化。逆转型（R）间隔的出现是否提示了MASH患者纤维化逆转的趋势还有待验证。此外，窦围（PS）纤维化是MASH纤维化的特征之一，不易与纤细的R间隔区分。因此，需要一种定量方法来识别窦周纤维化和R间隔。此外，R间隔出现的机制尚不清楚。
研究者收集了2008年1月至2022年12月在首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心诊断为MAFLD（肝脂肪变性≥5%）的患者，最终纳入了79例经活检证实的进展期肝纤维化（F3~F4）患者的临床和组织学资料（图1）。
研究者采用双光子/二次谐波（SHG/TPEF）技术定量识别逆转型R间隔、进展型P间隔和窦周纤维化，采用无创检测方法比较有R间隔患者和无R间隔患者的纤维化水平，利用转录组学方法探索了R间隔形成的关键基因。
SHG/TPEF技术的胶原定量结果显示，R间隔与P间隔及窦周纤维化有明显差异。从纤维间隔的形态学特征来看，R间隔的间隔面积（10 951 μm2 vs. 61 238 μm2）、间隔长度（461 μm vs. 623 μm）、平均间隔宽度（15 μm vs. 56 μm）和最大间隔宽度（37 μm vs. 113 μm）均小于P间隔（图2a）。
此外，R间隔和窦周纤维化在形态学上是不同的。R间隔的胶原面积百分比（0.42 vs. 0.05）、单位面积纤维数（14 375 vs. 1 832）、聚集型胶原百分比（0.38 vs. 0.03）、零散型胶原百分比（0.03 vs. 0.02）均高于窦周纤维化，但细胞面积百分比（0.07 vs. 0.66）低于窦周纤维化（P＜0.05）（图2）。
研究者还发现，R间隔的胶原纤维比窦周纤维化更致密（图2b、c），R间隔的胶原纤维之间的平均最小距离明显小于窦周纤维化（8.9 vs. 13，P＜0.001，AUROC=0.838）（图2d、e）。
图2. SHG/TPEF技术定量鉴别R间隔、P间隔和PS纤维
研究者观察了22例接受两次活检的病例。9例出现纤维化逆转，其中6例基线纤维化水平高于F3。在这6例患者中，有3例通过改变生活方式实现了纤维化逆转（从F4到F3，图3a）。在27个月的中位随访时间中，第二次肝活检时，他们的体重与初始体重相比分别减轻了15.7%、10.4%和12.9%。
研究者发现，随着纤维化的逆转，纤维化间隔的形状由宽大、疏松变为纤细、致密。根据研究者提出的“北京标准”，这种纤细的逆转型R间隔是纤维化逆转的标志。在两次肝穿活检中，3例纤维化逆转患者均出现了R间隔，而另3例纤维化未逆转的患者并未观察到R间隔（图3b）。
图3. NASH-CRN系统评价MASH纤维化逆转与非逆转的代表性病例
研究者根据纤维间隔形态将患者分为两组：有R间隔组（n=10，12.7%）和无R间隔组（n=69，87.3%）。有R间隔患者在大多数无创纤维化指标中分值较低，特别是LSM-TE值（12.3 kPa vs. 19.4 kPa，P=0.010）和FAST评分（0.43 vs. 0.70，P=0.003）（图4）。
为了矫正纤维化分期比例不同带来的影响，研究者将相同的F3期纤维化患者进行比较，发现有R间隔组的FAST评分明显低于无R间隔组。研究者还比较了无R间隔组F3期和F4期纤维化患者的FAST评分，没有发现明显差异（图5）。LSM-TE、MRE、MAST、FIB-4、APRI值在F3期有R间隔的患者中较无R间隔的患者有降低的趋势，但差异无统计学意义。
图5. 有/无R间隔的F3期患者的无创纤维化指标；无R间隔的F3期患者和无R间隔的 F4期患者的无创纤维化指标
此外，转录组学分析显示，R间隔组5个纤维化枢纽基因Col3A1、BGN、Col4A1、THBS2、Col4A2的表达显著降低。
研究者总结道，定量SHG/TPEF技术可将R间隔与P间隔及窦周纤维化进行区分，通过R间隔的出现判断MASH患者是否有纤维化逆转的趋势。
参考文献：Tong, X., Sun, Y., Wang, Q. et al. Delicate and thin fibrous septa indicate a regression tendency in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis patients with advanced fibrosis. Hepatol Int (2024).
（来源：《国际肝病》编辑部）
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