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儿童脂肪肝的原因和命名

国际肝病

2024-08-08

导读：首都医科大学附属北京佑安医院肝病三科柳雅立，张晶

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首都医科大学附属北京佑安医院肝病三科柳雅立张晶

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是儿童慢性肝病最常见的病因，指年龄在18周岁以下的儿童及青少年除外饮酒及其他明确致病因素，由于肝脏慢性脂肪变性导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。儿童肥胖与MAFLD关系密切，在过去的30年里，发达国家儿童肥胖率成倍增长，某些地区甚至增长3倍。根据2017年世界卫生组织（WHO）全球卫生观察数据，肥胖影响着超过3.4亿5岁～19岁的儿童和青少年，其中1.24亿患有肥胖症，另有2.13亿儿童和青少年超重。本文简介儿童MAFLD的发病机制和命名方面的研究进展。

儿童脂肪肝的发病机制

儿童MAFLD的发生发展是多种因素共同作用的结果，与激素、营养、遗传和环境因素的复杂相互作用有关。儿童MAFLD的疾病谱与成人相似，从相对良性的肝脏单纯脂肪变到肝脏炎症，随后是进展性肝纤维化，最终是肝硬化。虽然确切发病机制尚未完全阐明，但近期数项研究有助于更好了解该疾病过程。

关于MAFLD病因的最初理论是基于“两次打击”假说。“首次打击”指的是在肥胖及胰岛素抵抗状态下，肝脏甘油三酯的累积，增加了肝脏面临“第二次打击”的风险。所谓“第二次打击”涉及炎症细胞因子和氧化应激的介入，触发一系列导致脂肪性肝炎和肝脏纤维化的反应。此“双重打击”理论后来经修正，纳入了游离脂肪酸的潜在作用。在肥胖和胰岛素抵抗的患者中，游离脂肪酸流入肝脏的量有所增加，它们在肝细胞内经过β氧化或酯化反应生成甘油三酯。

近年来的“多重打击”学说整合遗传多态性、表观遗传学、胆汁酸和肠道微生物组在内的多种因素。已有研究显示，类磷脂酶结构域蛋白3基因（PNPLA3）基因编码的脂肪酶PNPLAs中的异亮氨酸-蛋氨酸变异（I148M）是决定肝脏脂肪含量的关键因素，因为它既增加了脂肪生成活性，也减少肝细胞脂滴中甘油三酯动员，该变异在儿童和青少年MAFLD中的作用逐渐得到确认。一项研究发现，在肥胖青少年中，PNPLA3 I148M变异与肝脂肪变性的易感性增加相关，但并不显著增加肝脏和外周胰岛素抵抗水平。多项研究表明，PNPLA3 I148M可能是肝病中纤维化的一般修饰因子，及早识别携带该多态性的儿童至关重要。

跨膜6超家族成员2 (TM6SF2)的C＞T单核苷酸多态性(SNP)导致E167K变异。这种变异减少了极低密度脂蛋白介导的脂质分泌，增加了儿童对肝损伤的易感性。膜结合O-酰基转移酶结构域蛋白7 (MBOAT7)中的C＞T的SNP与纤维化风险增加相关。G蛋白偶联受体120 (GPR120)是多不饱和脂肪酸(PUFAs)的受体，主要在脂肪细胞和枯否细胞上表达。在脂肪组织中，GPR120和PUFAs的相互作用具有抗炎作用。GPR120的一种变体270H已被证明可以降低GPR120和PUFAs之间的信号转导，进而降低它们的抗炎作用。

肠道微生物群失调与MAFLD进展为进展期纤维化和肝硬化有关。肠道微生物群失调会导致肠道黏膜屏障功能受损，使肠道内的微生物代谢产物可以穿过黏膜屏障进入血液循环系统，激活肝脏中的固有免疫细胞,引发肝脏的炎症反应和纤维化进程。除此之外，这些代谢产物可以直接或间接地影响脂肪酸代谢、糖代谢、胆汁酸代谢，使得肝脏内脂质沉积增加，最终导致MAFLD的发生发展。

儿童脂肪肝的命名

伴随肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，全球NAFLD的疾病负担日趋严重，成年人NAFLD患病率已高达38%，但这一疾病命名却采用排他性（non-alcoholic）诊断标准，并且采用“alcoholic”（饮酒的、酗酒的）等可能产生污名意义的术语，疾病更名具有一定的客观原因。

2020年，全球 31位 NAFLD 专家组成国际共识小组通过多轮德尔菲调查，专家们一致认为需要对NAFLD进行更名并建议采用肯定性的疾病诊断标准。72.4%专家同意将NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名为“代谢异常相关脂肪性肝病(MAFLD)和代谢相关脂肪性肝炎(MASH)”。NAFLD的更名及新术语MAFLD的工作定义得到亚太肝病学会（APASL）、中华医学会肝病学分会、北非和中东肝病学会以及患者权益组织等的支持。

然而，MAFLD命名并未一锤定音，由于种种原因美国肝病学会（AASLD）联合欧洲肝脏病学会（EASL）、拉丁美洲肝病学会（ALEH）成立 NAFLD 更名专家顾问组，仍然是通过德尔菲调查法和专题研讨会形式，邀请全球肝脏病学、内分泌学、儿科学等专家以及患者权益组织等代表，在2023年EASL年会期间正式发布“脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识”，同时在美国、欧洲和拉丁美洲等地的肝脏(病)学会官方期刊在线发表。新共识建议将 NAFLD 更名为“metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease，MASLD)'。我国2024年更新的 NAFLD 防治指南取名“代谢相关脂肪性肝病（非酒精性）防治指南”，即采用相对折衷的命名方案作为过渡。

对于儿童和青少年NAFLD而言，饮酒在很大程度上不是其致病因素，儿童NAFLD的命名更不能直接反映儿童患脂肪性肝病的主要特征，因而在儿童中延用成人关于“非酒精性脂肪性肝病”这个疾病名称一直存有争议。饮酒因素或者该因素造成肝脏“脂肪样变”病理状态的影响，在青春期前是最次要的。肥胖与脂肪肝的因果关系很大程度上适用于成人，但若将这种因果关系推论到儿科年龄组，特别是幼儿，则应特别谨慎，主要是遗传性代谢紊乱（inherited metabolic disorders，IMD）可能与NAFLD的诊断混淆或共存。近年，有学者指出，“儿童脂肪肝”或“儿科脂肪肝”（pediatric fatty liver disease，PeFLD）这一名称可能更为合适。我国学者提出在儿科人群中提出“肥胖相关脂肪性肝病（obesity associated fatty liver disease，OAFLD）”这一新名称，并阐明命名OAFLD或在儿科获益可能更大。

为回应近年更名为MAFLD的学术潮流和争议，2021年发表的一项国际专家共识声明，专门用于定义儿童代谢（功能障碍）相关脂肪性肝病。该共识基于儿童脂肪性肝病存在显著异质性，建议将“儿童脂肪性肝病（PeFLD）”做为一个更广义的术语，并将其分为三个亚型。即1型脂肪肝：伴有可识别的全身性疾病，如单基因缺陷、药物使用、乳糜泻、遗传性果糖不耐受、病毒性肝炎、威尔森病等；2型脂肪肝，即伴有代谢功能障碍的脂肪性肝病（MAFLD）；3型脂肪肝，目前尚未发现确切的潜在病因（但随着时间的推移可能变得明显）。

新近，由我国学者郑明华和澳大利亚学者Jacob George牵头，联合35个国家的63名儿科、肝病科、消化内科、内分泌科等专家，基于德尔菲法则，通过两轮调查，最终发表协商一致的声明《儿童代谢相关脂肪性肝病的国际多学科专家共识》，就儿童MAFLD的流行病学、疾病严重程度、发病机制、管理和治疗等四大方面发表20条陈述，均聚焦于当前儿童MAFLD的重要热点问题。该共识为促进临床医生和研究人员对儿童MAFLD疾病负担认识提供了基础，为改善儿童MAFLD临床管理提供了理论依据。尽管该共识认可儿童MAFLD的命名，但该共识也承认，无论是MAFLD还是MASLD，代谢失调是这类脂肪性肝病共同的潜在病理生理学基础。

综上所述，既往儿童NAFLD这一疾病名称被取代是大势所趋，新术语MAFLD 和MASLD差别不大，两者都建议采用肯定性诊断标准，都强调代谢失调或代谢功能障碍是最重要疾病特征。然而，NAFLD在3年时间里两次更名，也会给临床医师、NAFLD无创诊断和新药研发等多个领域带来不少争论。

本文摘自: 柳雅立, 张晶. 儿童和青少年代谢相关脂肪性肝病研究进展. 实用肝脏病杂志,2024, 27(4):488-492.

（来源：爱肝联盟）

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