蔡晓凌教授：桑枝总生物碱在调节MAFLD的脂质代谢、抑制氧化应激、延缓肝纤维化中发挥重要作用- 大数跨境

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蔡晓凌教授：桑枝总生物碱在调节MAFLD的脂质代谢、抑制氧化应激、延缓肝纤维化中发挥重要作用

国际肝病

2024-12-04

导读：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）作为一种与肥胖和代谢综合征紧密相关的肝脏疾病，在全球范围内的患病率不断攀升，已成为公共卫生领域的一大挑战

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编者按

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）作为一种与肥胖和代谢综合征紧密相关的肝脏疾病，在全球范围内的患病率不断攀升，已成为公共卫生领域的一大挑战。MAFLD不仅与胰岛素抵抗和遗传因素密切相关，还可能进一步发展为代谢性脂肪肝炎、肝纤维化，最终导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁患者的健康和生活质量。面对MAFLD的高发病率和严重后果，寻找更有效的治疗方法已成为全球医学研究的紧迫任务。

近期，由北京大学人民医院内分泌科蔡晓凌教授团队开展的一项研究^[1]深入探讨了桑枝总生物碱（SZ-A）对MAFLD的潜在治疗效果及其作用机制。研究成果已于2024年9月发表于国际SCI期刊Pharmaceuticals，北京大学人民医院内分泌科硕士生张梦清、博士生郭成成为共同第一作者，蔡晓凌教授和纪立农教授为共同通讯作者。研究揭示了SZ-A通过调节PGC1α/PPARα和KEAP1/NRF2途径，在调节脂质代谢、抑制氧化应激和延缓肝纤维化方面发挥重要作用。本文整理核心内容，并邀请蔡晓凌教授予以精彩点评。

研究要点一览

研究方法

研究团队通过给C57Bl/6J小鼠喂食高脂饮食（HFD）或普通饮食12周，建立了饮食诱导的肥胖（DIO）和正常小鼠模型。DIO小鼠在12周的高脂饮食喂养后，进一步分为3个治疗组：低剂量SZ-A组（400 mg/kg/d）、高剂量SZ-A组（800 mg/kg/d）和达格列净组（1 mg/kg/d），以及对照组（生理盐水），治疗8周。

研究结果

高剂量SZ-A治疗显著抑制HFD诱导的体重增加，改善胰岛素耐量：在HFD小鼠中，与安慰剂组相比，高剂量SZ-A治疗显著抑制HFD诱导的体重增加，并改善HFD小鼠的胰岛素耐量。

高剂量SZ-A治疗显著降低肝酶，改善血脂谱：在HFD小鼠中，与安慰剂相比，高剂量SZ-A治疗显著降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平。

SZ-A改善HFD诱导的肝脏脂肪变性：在肝脏病理变化方面，高剂量SZ-A治疗有效改善脂肪变性。与低剂量SZ-A治疗组（HFD + SZA-L）相比，高剂量SZ-A治疗组（HFD + SZA-H）非脂肪变性区域面积显著更大，提示SZ-A改善脂肪变性具有剂量依赖性效应，并独立于降糖作用（图1）。

图1. HFD小鼠经SZ-A 治疗后的肝脏组织学变化

SZ-A改善肝纤维化并影响氧化应激的表达：高剂量SZ-A治疗有效减少肝纤维化标志物KEAP1和α-SMA的蛋白水平，并增加NRF2及其下游抗氧化酶SCD1、GPX6、SOD1和SOD2的蛋白表达水平。

SZ-A调节脂质代谢相关基因表达：在HFD组中，与脂质合成相关的基因PPARG和PCSK9的mRNA水平相较于正常饮食（CTRL）组显著上调，而与脂质分解和抗氧化防御相关的基因SCAD、SOD1和LXRA的mRNA水平显著下调。在HFD小鼠中，与安慰剂相比，高剂量SZ-A治疗组中PPARg mRNA水平显著下降，而SCAD、SOD1和LXRA mRNA水平显著上调。

SZ-A调节脂质代谢相关蛋白质表达水平：与CTRL相比的情况下，HFD组中与脂质合成相关的蛋白FASN和ACC水平显著升高，而与脂质分解相关的蛋白PGC1α、PPARα、MFN2和TOM20水平显著降低。在HFD小鼠中，相较于安慰剂组，高剂量SZ-A治疗组中FASN和ACC蛋白水平显著下降，而PGC1α、PPARα、MFN2和TOM20蛋白水平显著上升。

结论

这些发现揭示了SZ-A通过调节PGC1α/PPARα和KEAP1/NRF2途径，在调节脂质代谢、抑制氧化应激和延缓肝纤维化方面发挥重要作用（图2）。

图2. 桑枝生物碱对代谢性脂肪性肝病的疗效与作用机制

专家点评

蔡晓凌教授

北京大学人民医院

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）由非酒精性脂肪肝（NAFLD）更名而来，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，目前关于NAFLD的更名全球并未统一。据统计，MAFLD全球患病率高达25%^[2]，累及全球1/4以上的人口^[3]，已成为公共卫生领域的一大挑战。我国成人MAFLD患病率已高达29.2%，MAFLD现已成为我国第一大慢性肝病^[4]，且发病率呈逐年上升的趋势，严重危害居民健康并对社会造成巨大的经济负担^[5]，因此采取相应的干预措施刻不容缓。

由于MAFLD的进展与糖脂代谢紊乱（主要是血脂异常）和炎症密切相关，由HFD引起的MAFLD不仅会诱发简单的肝脂肪变性，还会导致肝细胞的氧化应激和肝纤维化，这些因素相互促进MAFLD本身的进展，最终导致肝硬化和肝细胞癌。通过生活方式干预针对性管理肥胖仍是MAFLD治疗的基石。此外，改善MAFLD的药物也被认为是治疗方法的重要组成部分。越来越多的研究正在进行，以寻找通过多种机制缓解MAFLD的有效药物。

SZ-A是从桑枝中提出的天然成分，已于2020年3月获得国家食品药品监督管理总局（NMPA）批准用于2型糖尿病的治疗，其Ⅲ期临床研究^[6]发表在糖尿病领域顶级期刊Diabetes Care上。结果显示，单独服用SZ-A可降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA_1c）1.0%，联合二甲双胍可降低HbA_1c 0.9%。现有证据表明，SZ-A具有多重药理作用，不仅对肠道ɑ-糖苷酶具有高度选择性和精确的抑制作用，实现降糖效果，还能通过阻断p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和应激激活蛋白激酶信号通路的激活，在一定程度上减少炎症反应。在脂质代谢方面，既往的研究表明SZ-A可以通过多种机制降低血清脂质，包括减轻体重、改善整体能量代谢和增强肝细胞中的脂质消耗。

本团队通过DIO小鼠实验证明高剂量SZ-A治疗在MAFLD模型小鼠中具有显著降低体重、减少血清脂质、改善胰岛素耐量的效应，同时可以显著改善MAFLD模型小鼠的肝脂肪变性和纤维化，且SZ-A减少肝细胞中脂质含量的作用不依赖其降糖效应。后续的分子通路研究还发现SZ-A能够显著增加与脂质代谢和抗氧化应激相关的蛋白表达（如PGC1α、PPARα、MFN2和TOM20），这些蛋白在脂质代谢和抗氧化防御中起着关键作用。这些结果提示SZ-A通过调节PGC1α/PPARα和KEAP1/NRF2途径，在调节脂质代谢、抑制氧化应激和延缓肝纤维化方面发挥重要作用，拓展了天然植物提取物在代谢性疾病领域的应用范畴。

上述的研究发现不仅为MAFLD的治疗提供了新的视角和潜在的治疗策略，还增进了我们对MAFLD病理生理机制的理解。未来还需要更多的研究进一步验证SZ-A治疗MAFLD的临床疗效和安全性，为临床有效管理MAFLD患者添砖加瓦。值得一提的是，SZ-A作为一款天然的降糖药物获批上市，受到了专家学者的广泛关注，目前已有多项研究探索其在糖尿病肾病、多囊卵巢综合征等疾病中的应用价值，让我们拭目以待。

作者介绍

张梦清

北京大学硕士研究生在读

郭成成

北京大学人民医院2020级科研型博士，主要研究方向为脂代谢、白色脂肪棕色化，近两年以第一作者或共同第一作者在Cell and Bioscience、Frontiers in Nutrition期刊发表2篇SCI文章。

蔡晓凌

北京大学人民医院内分泌科主任医师、博士研究生导师。在糖尿病药物治疗学、糖尿病与炎症、糖尿病并发症等领域开展了一系列研究，其研究成果发表在Frontiers in Endocrinology、BMC Medicine、Cardiovascular Diabetology等高质量SCI期刊。兼任中华医学会糖尿病学分会青年委员、中华医学会糖尿病学分会教育学组委员、中国女医师协会糖尿病专委会委员、北京医学会糖尿病分会委员。

纪立农

北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师。带领的团队作为“卫生部临床重点专科”和“北京市糖尿病领域临床研究中心”获多项国家自然科学基金支持，并担任国家重大科研项目包括“863”、重点研发项目及北京市科委重大课题的首席科学家。在国内外一流专业杂志（包括在New England Journal of Medicine、Lancet、British Medical Journal、Lancet Diabetes & Metabolism、Diabetes Care、Nat Rev Endocrinol、Genetic Medicine、Diabetes、Cardiovascular Diabetology等）上发表论文400余篇，2020~2023连续4年入选Elsevier高被引学者。