营养与健康所李于研究组合作发现小分子化合物乳酸乙酯通过激活FGF21改善肝损伤与酒精相关性肝病

过量饮酒导致肝脏脂质合成异常激活，加速酒精相关性肝病的进展。目前酒精相关性肝病的临床治疗手段十分有限，尚无美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的有效治疗药物。酒精相关性肝病的严重程度在很大程度上取决于酒精摄入量。相较于葡萄酒、啤酒以及其他多种酒精饮料，蒸馏酒由于其含有更高的酒精浓度，往往会导致饮酒者酒精的摄入量相应增多，从而增加酒精相关性肝病的发病风险。

酒精饮料是由水、乙醇以及非乙醇物质组成的复杂混合物。蒸馏酒由于生产过程中特殊的原料种类、发酵工艺与陈酿过程产生了丰富的非乙醇物质，如：酯类、酸类、高级醇类和醛类物质。这些非乙醇物质决定了酒精饮料独特的品质、口感、风味和典型性。但是，酒精饮料中的非乙醇物质对酒精相关性肝病发病的影响知之甚少。

研究人员首先对世界五种典型蒸馏酒，包括威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加，进行气相与液相色谱分析，在发现的40种非乙醇物质中，将其中13种含量较高的化合物定义为蒸馏酒的代表性非乙醇物质。随后利用与人类酒精相关性肝病病理特征相似的慢性酒精喂养加急性酒精灌胃的小鼠模型（Gao-Binge Model），分别将这13种蒸馏酒的代表性非乙醇物质添加至含有酒精的饲料中，探究其对酒精相关性肝病的影响。有意思的是，在这些化合物中，乳酸乙酯展现出了显著缓解酒精诱导的肝脏脂质沉积、炎症和慢加急性酒精性肝损伤的效果，并且乳酸乙酯对小鼠酒精相关性肝病的改善作用具有剂量依赖效应。

为进一步探究乳酸乙酯在改善酒精相关性肝病中的作用机制，研究人员通过RNA-seq、蛋白免疫印记及肝脏病理染色鉴定等方法，发现乳酸乙酯通过激活去乙酰化酶SIRT1促进肝细胞中成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，而SIRT1抑制剂处理阻断了乳酸乙酯对FGF21的诱导作用。此外，研究人员利用FGF21肝细胞特异性敲除小鼠，发现FGF21肝细胞特异性敲除阻断了乳酸乙酯对酒精诱导的小鼠肝脏脂质合成、脂质沉积、炎症以及肝损伤的抑制作用。该研究揭示了乳酸乙酯通过SIRT1促进FGF21的表达和分泌，抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善酒精相关性肝病的分子机制。

此外，作为一种食源性小分子化合物，乳酸乙酯广泛存在于发酵食品中，如食醋、面包和香肠等，同时可作为香料物质添加在食品中。本研究揭示，食源性小分子化合物乳酸乙酯及对其经过修饰或结构改造的衍生物，可能为临床酒精相关性肝病的防治提供新策略。

图：乳酸乙酯通过激活FGF21改善慢加急性酒精性肝损伤与酒精相关性肝病

乳酸乙酯通过激活肝脏FGF21的合成和分泌，从而改善酒精诱导的肝脏脂质沉积、炎症以及慢加急性酒精性肝损伤。基于食源性小分子化合物乳酸乙酯的药物开发可能为靶向脂质合成防治酒精相关性肝病提供新策略。

中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、崔奥媛副研究员，天津科技大学张翠英教授，西南医科大学附属医院万沁教授，四川省古蔺郎酒厂有限公司张亚东高级工程师为本论文通讯作者。李于和张翠英研究组联合培养博士研究生蒋洋，中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生魏双为本论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、国家科技部重点研发计划、上海市市级重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题、中国酒业协会课题、四川省古蔺郎酒厂有限公司等项目的资助，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所营养工程实验室营养功能食品部与所级公共技术中心的支持。