李婕教授：酒精与代谢相关脂肪性肝病的交互作用机制及临床影响- 大数跨境

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李婕教授：酒精与代谢相关脂肪性肝病的交互作用机制及临床影响

国际肝病

2025-04-30

导读：南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授通过题为《饮酒与MASLD的交互作用：观点与证据》的报告从流行现状、作用机制、诊断分类、预后影响及临床评估等方面，系统阐述酒精与MASLD的复杂关系。

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编者按

代谢相关脂肪性肝病（MASLD），原称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是全球范围内最常见的慢性肝病之一，其发病与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等代谢异常密切相关。近年来，随着酒精摄入在全球范围内的普遍存在，酒精与MASLD之间的交互作用成为研究热点。近日，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授通过题为《饮酒与MASLD的交互作用：观点与证据》的报告从流行现状、作用机制、诊断分类、预后影响及临床评估等方面，系统阐述酒精与MASLD的复杂关系。

MASLD与酒精摄入的双重负担

流行病学数据显示，全球成人MASLD患病率达29.8%，亚洲地区约29.63%，且呈持续上升趋势。肥胖、糖尿病等代谢性疾病的流行与之密切相关，而酒精摄入作为独立危险因素，进一步加剧了疾病负担。

酒精的全球公共卫生影响同样严峻。2016年全球疾病负担研究（GBD）指出，39%的男性和25%的女性为当前饮酒者，约280万例死亡归因于酒精使用，使其成为过早死亡的第七大风险因素。酒精摄入与肝脏疾病（如酒精性肝病，ALD）直接相关，但其对MASLD的影响更为复杂，即使中低剂量的酒精摄入，也可能通过与代谢异常的协同作用，加速MASLD的进展。

协同致病机制

酒精摄入破坏肠道屏障功能，导致肠道菌群失调，乙醇生成菌增多，内毒素（如脂多糖LPS）入血激活肝脏免疫系统。MASLD患者本身存在的胰岛素抵抗、内脏脂肪堆积等代谢异常，进一步加剧肠道菌群紊乱，乙醇生成菌增多，进一步促进LPS释放，形成恶性循环。例如，酒精诱导的CXCL1趋化因子上调和巨噬细胞活化，可触发中性粒细胞介导的肝损伤，加速脂肪变性向脂肪性肝炎进展。

酒精代谢产物乙醛和活性氧（ROS）可直接损伤肝细胞，诱导氧化应激和内质网应激，导致肝细胞凋亡和纤维化。代谢异常（如高脂血症、胰岛素抵抗）则通过促进脂肪酸合成和沉积，增加肝脏对酒精毒性的敏感性。

酒精和代谢因素共同激活中性粒细胞和巨噬细胞，释放趋化因子（如CXCL1）和促纤维化细胞因子（如TGF-β），加速肝星状细胞活化，促进胶原沉积，使肝纤维化进展。基因（如FSP27）和表观遗传因素（如PPARγ通路异常）可能进一步放大这种协同效应。

诊断分类的争议与共识

2024年6月，欧洲肝病学会（EASL）、欧洲糖尿病学会（EASD）和欧洲肥胖症学会（EASO）联合发布了最新版代谢相关脂肪性肝病（MASLD）管理临床实践指南，将“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”更名为“代谢相关脂肪性肝病（MASLD）”，并根据酒精摄入量分为三类：

（1）MASLD：无显著酒精摄入（女性＜20g/天，男性＜30g/天），合并代谢异常；

（2）代谢相关酒精性脂肪性肝病（MetALD）：中量酒精摄入（女性20-50g/天，男性30-60g/天），合并代谢异常；

（3）ALD：大量酒精摄入（女性＞50g/天，男性＞60g/天），无论代谢状态。

MASLD、MetALD、ALD的诊断标准虽对酒精摄入量有明确规定，但未明确评估酒精摄入量的时间窗，通常仅以就诊“时刻”的情况作为标准，却忽视了既往饮酒情况。

李婕教授团队发表的一项研究探讨脂肪性肝病（SLD）不同诊断定义对死亡风险预测的影响。研究表明，NAFLD和MASLD的主要区别在于MASLD诊断标准纳入了其他慢性肝病和心脏代谢特征。MAFLD的诊断可能更复杂，预测全因死亡率和心血管相关死亡率的效能有限。NAFLD研究的结果在新的MASLD定义下仍然适用，重点强调了NAFLD和MASLD对于全因/心血管死亡率具有相似的危险比和预测效能。

酒精摄入对MASLD预后影响

酒精对死亡率的独立与协同作用

多项大型队列研究表明，酒精摄入与MASLD患者的全因死亡率和心血管死亡率呈线性相关。

英国BioBank数据库一项纳入10 886例接受PDFF诊断的SLD患者的研究显示，MASLD、MetALD、ALD的患病率分别为89%、7.9%和1%。在PDFF≥5%的亚组中，女性MASLD占89.9%，BMI＜30时MetALD为8.3%，BMI≥30时为6.2%；男性MASLD占89.4%，BMI＜30时MetALD为8.9%，BMI≥30时为7.9%。

美国NHANES数据库的一项研究共纳入9 939例接受超声诊断的参与者，SLD总体患病率为36%，其中MASLD占30%、MetALD占2.3%、ALD占1%。结果显示，与无SLD者相比，MASLD的死亡风险比（HR）为1.16，MetALD的死亡HR为1.33，ALD为1.75，表明随着饮酒量增加，脂肪肝患者死亡风险随之增加。

一项来自NHANES数据库的研究纳入12 656例参与者，中位年龄41.6岁，46%为男性。其中31%存在MASLD，13%有过量饮酒，形成四种群体分布：无MASLD且无过量饮酒（MAFLD-/Alc-，60.1%）、有MASLD但无过量饮酒（MAFLD+/Alc-，26.9%）、无MASLD但有过量饮酒（MAFLD-/Alc+，9.1%）、有MASLD且有过量饮酒（MAFLD+/Alc+，4.0%）。数据显示，MASLD的风险比（HR）为1.21，过量饮酒的HR为1.14，表明两者均为死亡独立风险因素。在严格定义过量饮酒的模型中，MASLD与过量饮酒共同存在（MAFLD+/Alc+）时，死亡风险更高（HR=1.50；单独存在MASLD（HR=1.21）或过量饮酒（HR=1.24）也分别增加死亡风险（图1）。该研究表明饮酒与MASLD均为死亡的独立预测因子，两者共同存在时死亡风险更高。

图1. 过量饮酒的死亡风险

（源自讲者幻灯）

另一项来自NHANES数据库的研究纳入4 264例肝脂肪变性患者，其中46%患有代谢综合征（MetS），6.2%存在过量饮酒。数据表明，过量饮酒和糖尿病（DM）是SLD合并MetS患者死亡率的独立危险因素。以无过量饮酒且无MetS（No excessive alcohol,noMS）为参照，有MetS但无过量饮酒（MS,no excessive alcohol）的调整后风险比（aHR）为1.32；而同时有过量饮酒和MetS（Excessive alcohol and MS）的aHR高达3.35，表明当合并MetS时，过量饮酒的有害影响会显著增加。

年龄与性别差异

李婕教授团队利用美国NHANES 1988年至1994年数据库探讨了饮酒与代谢因素的协同作用中的年龄差异和性别差异。

年龄差异：65岁以下人群中，酒精与代谢危险因素的协同效应更显著，可能与年轻个体代谢活跃、修复能力较弱相关；而60岁以上非糖尿病患者及各年龄段糖尿病患者，酒精的死亡风险效应减弱，提示衰老和高血糖可能改变肝脏对酒精的耐受性。

性别差异：更高的每周饮酒量与全因和病因特异性死亡率显著相关。男性患者每周饮酒量与全因死亡率呈线性相关。女性对酒精的肝毒性更敏感，每周饮酒≥2杯即可显著增加全因死亡率，且增长速率高于男性，这与女性酒精代谢酶（如ADH）活性较低及雌激素介导的肝损伤易感性有关。

李婕教授团队研究还探讨了饮酒对MASLD患者平均寿命的影响。结果表明饮酒量越多，MASLD 患者的平均寿命越短，反映了饮酒对 MASLD 患者预后的不良影响，强调了酒精摄入与 MASLD 患者寿命缩短之间的关联。

纤维化和肝癌风险

既往研究表明，酒精因素与代谢因素既可以独立作用，也可以协同影响肝脏的相关结局。无论酒精摄入量多少，MetS本身就会增加肝脏相关风险。此外，MetS的各项组分对肝脏风险的影响似乎具有累加效应。不仅如此，中心性/腹部肥胖指标（如腰臀比WHR）比体质指数（BMI）能更准确预测肝脏相关结局，尤其对酒精有害摄入人群更是如此。对于WHR较高的人群而言，每日饮用1杯酒带来的肝脏风险，相当于腰臀比较低者每日饮用4杯酒的风险。

一项多中心、观察性、前瞻性研究使用了来自西班牙和美国队列参与者的FibroScan^®数据。招募12 246例参与者，经筛选后，纳入6 826例有完整TE数据的受试者。结果表明，低、中度和增加的饮酒量与高危代谢相关脂肪性肝炎（MASH）独立相关，而中度饮酒MetALD与严重肝纤维化独立相关；酒精的致病作用与心脏代谢危险因素的数量呈超加性关系。

美国一项研究纳入在2003年1月至2007年6月期间转诊至克利夫兰诊所的继发于慢性HCV感染或MASH的成年患者（n=664）。通过对195例MASH相关肝硬化患者的回顾性纵向研究发现，饮酒均为HCC发生的独立预测因子。与戒酒相比，任何水平的饮酒，包括社交饮酒，都与HCC发展风险增加有关。

李婕教授团队另一项研究利用NHANES数据库纳入2 834例SLD患者（患病率为36.2%）。将FIB-4≥1.3定义为存在中、高风险的进展期肝纤维化。结果显示，FIB-4＜1.3的SLD患者中酒精消费与死亡率之间存在非线性关系。当每日酒精摄入量达到7.4克时，死亡风险最接近调整后的风险比1.00（HR：0.99）。FIB-4≥1.3的SLD患者，每日酒精摄入量与死亡风险呈现线性增长关系（图2）。对于进展期纤维化低风险的SLD患者，推荐饮酒量为＜7.4 g/天；对于进展期纤维化中高风险的SLD患者，则不存在安全饮酒阈值。

图2. 每日酒精摄入量与脂肪性肝病及不同纤维化阶段患者死亡风险的关联性

（源自讲者幻灯）

酒精摄入的评估

临床常用酒精使用障碍鉴定测试（AUDIT）及其简化版AUDIT-C评估饮酒量、频率和模式。然而，自我报告存在主观性，需结合“时间线跟进法”（Timeline Followback）提高准确性。

间接酒精标志物如γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、平均红细胞体积（MCV）、糖缺失转铁蛋白（XCDT）等适用于筛查慢性过量饮酒，但特异性受肝病、药物等因素影响。

直接酒精标志物如乙基葡萄糖醛酸苷（EtG）特异性高、检测窗口长，尤其适合法律鉴定或区分偶发饮酒与长期滥用。但易受污染、头发处理等因素影响。

磷脂酰乙醇（PEth）是近年推荐的精准标志物，可检测近2周的酒精摄入，诊断MetALD的AUROC达0.81，最佳临界值为25 ng/mL。在头对头比较分析中，PEth均优于以往所有间接性酒精生物标志物，是一种基于血液、精准且可定量化的生物标志物，可用于评估SLD患者是否合并MetALD。

总结

饮酒与代谢异常存在复杂的相互作用，饮酒和代谢危险因素对慢性肝病的发生与进展具有独立或协同的调节作用。同时，酒精对肝脏的作用受年龄、合并症、基因、饮酒模式、习惯及酒精饮料种类等多因素影响，需综合评估。对于进展期肝纤维化或肝硬化的脂肪肝患者，酒精摄入的负面影响与戒酒的正面影响明确，故应完全且永久停止所有酒精消费。为全面掌握患者真实饮酒情况，需进行酒精摄入量的定性与定量评估，将问卷调查与血清学标记物等不同方法结合运用。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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