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专家论坛丨陆伦根：肝硬化临床治疗争议与进展：从门静脉高压管理到并发症防治的循证医学视角

专家论坛丨陆伦根：肝硬化临床治疗争议与进展：从门静脉高压管理到并发症防治的循证医学视角 国际肝病
2025-09-10
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引用本文

杨雨霏,王俊俊,陈光文,葛启超,陆伦根. 肝硬化临床治疗争议与进展：从门静脉高压管理到并发症防治的循证医学视角[J]. 中华肝脏病杂志,2025,33(08)：734-737.

DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20250319-00101.


通信作者：

陆伦根，上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科


 摘  要 

肝硬化作为慢性肝病的终末阶段，近年来其治疗策略及观点有不少新认识和新进展，但对肝硬化门静脉高压管理及其并发症防治仍存在诸多争议。文章从循证医学视角，梳理了当前肝硬化治疗中的主要关键争议点，包括非选择性β受体阻滞剂在失代偿期的应用、白蛋白应用的精准策略的探索、他汀类药物的风险再评估、质子泵抑制剂的利弊权衡、抗凝治疗的新认知、靶向肠道微生态的突破以及营养支持管理。结合最新研究数据和指南推荐，探讨未来发展方向，以期为临床实践提供参考。


肝硬化是全球范围内导致死亡和疾病负担的重要病因之一，其病理生理机制复杂，涉及门静脉高压、肝功能失代偿及多种并发症。近年来，随着循证医学的快速发展，肝硬化的治疗策略从单一的门静脉高压管理逐步扩展到多维度、个体化的综合治疗模式[1]。然而，在门静脉高压的控制、并发症的防治以及营养支持等方面，仍存在诸多争议和未解之谜。本文介绍了当前肝硬化治疗中的关键争议点，结合最新研究进展和指南推荐，为临床实践提供循证依据。


一、非选择性β受体阻滞剂在肝硬化中的应用困境

非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta blockers，NSBBs）是门静脉高压治疗的基石，但在失代偿期肝硬化患者中的应用存在争议，尤其是低血压患者。NSBBs可减缓心率、降低心输出量，显著降低肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG），减少静脉曲张破裂出血风险。常用的选择药物有普萘洛尔和卡维地洛，卡维地洛降低HVPG的效果优于普萘洛尔[2]。同样地，卡维地洛具有α1受体阻滞作用，可能会存在低血压及肾功能损害的副作用。有研究提示，HVPG降低可能与急性肾损伤风险增加存在剂量相关性，尤其是在Child-Pugh C级患者中[3]。Baveno Ⅶ指南提出收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）患者使用NSBBs可能加重肾功能损伤，并且在终末期肝硬化患者应用NSBBs会降低门静脉压力，使肝血流减少，可能会使肝细胞缺氧加重，加速肝脏衰竭进程，因此指南建议此时应关闭NSBBs治疗窗口。近年来NSBBs的适应证和时间窗在不断更新，需要评估NSBBs的治疗最佳时间窗口及其在失代偿期患者中的使用限制，强调个体化治疗的重要性[4]。因此未来需优化NSBBs的选择和使用策略，探索基于血流动力学的非侵入性监测指标，以优化个体化治疗方案。



二、白蛋白在临床治疗中的争议辨析

白蛋白作为肝脏特异性合成的重要血浆蛋白，除发挥维持胶体渗透压的基础功能外，还承担着多重生理调节作用。针对白蛋白替代治疗的临床价值，目前证据存在阶段性差异。短期输注白蛋白可有效改善肝硬化相关并发症，如自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征，但对远期生存获益有限。而长期输注策略的临床效应仍存争议。Caraceni等[5]的一项随机对照临床研究表明，在轻-中度失代偿期患者中，阶梯式输注方案在降低死亡风险的同时也可降低并发症的发生率，提示早期干预可能重塑疾病自然史。但在MATCH试验中，对于终末期肝硬化患者则治疗获益有限[6]。一项多中心随机对照试验提示，终末期患者常合并隐匿性心功能障碍，长期输注可能诱发容量超负荷[7]。因此不同研究人群分层差异提示，治疗存在“黄金窗口期”，需建立基于肝功能动态评估的介入时机标准，尽可能优化治疗方案。



三、他汀类药物的风险与获益

他汀类药物争议主要集中在疗效获益与潜在的肝毒性风险的权衡，尤其是对肝功能储备较差患者的适用性。他汀类药物在改善门静脉血流动力学方面的作用备受关注。他汀类药物通过改善内皮功能、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激等多通路机制降低肝内血管阻力，调节门静脉血流动力学。研究显示，其可显著降低HVPG，辛伐他汀联合NSBBs可进一步降低HVPG，减少静脉曲张破裂风险[8]。他汀类药物可能通过抗炎及免疫调节发挥抗癌作用，多项研究表明，他汀类药物可降低肝癌发生率[9-10]。传统观点认为，Child-Pugh B级患者使用大剂量他汀类药物可能加重肝损伤，亲脂性他汀类药物在肝功能不全时易蓄积，可能诱发横纹肌溶解[11-12]。对于代偿期患者，可小剂量使用亲水性他汀类药物，且需个体化评估心血管风险与肝病进展；失代偿期患者仅在严密监测下短期使用，避免用于Child-Pugh C级或合并肾功能不全者；未来需更多Ⅲ期临床试验的随机对照研究以明确不同他汀类药物的最佳剂量、适应人群及长期安全性。



四、质子泵抑制剂使用的利弊博弈

肝硬化患者使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）的争议主要集中在感染风险增加与临床获益的平衡，尤其需要关注长期使用可能带来的并发症。PPIs可有效预防胃黏膜损伤，在预防消化道出血中的作用不可忽视，有研究表明，PPIs可降低消化道出血患者的死亡风险[13]。PPIs的使用可增加肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎发生率[14]。PPIs的不恰当使用会导致肠道菌群失调，增加肠道黏膜的通透性，诱发全身炎症，加重肝性脑病[15]。研究表明，PPIs可能通过抑制胃酸分泌干扰氨代谢，显著提升肝性脑病发病风险[16]。调查显示，很多肝硬化患者使用PPIs缺乏明确指征，部分医师习惯性将PPIs用于上消化道出血预防性治疗，但缺乏证据支持。未来需更多前瞻性研究明确PPIs与肝硬化并发症的因果关系，使PPIs在临床获益最大化。



五、抗凝治疗的新认知

肝硬化患者使用抗凝药物的争议核心在于血栓风险与出血风险的平衡。研究表明，其凝血系统处于动态失衡状态，既存在出血倾向，也可能因抗凝蛋白缺乏和门静脉高压导致血栓风险升高[17-18]。抗凝治疗在门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）治疗中的作用存在争议。肝硬化患者的凝血功能复杂，肝硬化患者的凝血功能并非单纯低下，而是处于“再平衡”状态。现有研究显示，抗凝治疗能显著降低合并PVT肝硬化患者病死率[19-21]。然而，关于抗凝治疗的最佳时机，目前无临床指南明确指出。多数研究倾向于支持早期抗凝干预，尤其是在急性血栓形成阶段。Delgado等[22]研究表明，抗凝治疗开始得越早，门静脉再通的可能性越大。尽管如此，急性PVT的早期诊断仍具挑战性，且出血风险仍是抗凝治疗的主要制约因素。一项回顾性分析显示，在肝硬化PVT患者中，抗凝组与非抗凝组的出血风险并无显著差异[23]。然而，对于失代偿期肝硬化患者，特别是Child-Pugh C级患者、中/重度食管胃底静脉曲张和血小板＜50×109/L的患者出血风险升高，抗凝治疗需更加审慎。目前，临床上常用的抗凝药物包括传统抗凝药和新型口服抗凝药。一项荟萃分析显示，与传统抗凝药物相比，新型口服抗凝药在提高PVT再通率方面表现更佳，且两者在出血率上无显著差异[24]。未来研究应着重于开展更多前瞻性多中心临床试验，对肝硬化患者，尤其是有血栓形成风险的个体进行定期筛查，以实现早期发现和诊断，从而为患者提供更为精准的治疗方案。



六、靶向肠道微生态的治疗突破与局限

肝硬化患者普遍存在肠道菌群失调、肠屏障损伤及代谢紊乱，三者通过肠肝轴形成恶性循环。靶向肠肝轴虽然有望突破传统治疗局限性，但微生物组复杂性、宿主-菌群互作机制不清，导致临床转化面临诸多争议。


肝硬化患者肠屏障受损，细菌及其代谢产物（如内毒素）易位到门静脉系统，加重肝脏炎症和纤维化。而一些菌群的代谢产物如短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚类物质等，可能在肝硬化进展中起重要作用。益生菌通过改善肠黏膜屏障功能，减少内毒素血症，发挥保护作用。特定菌株如双歧杆菌、乳酸杆菌可抑制产氨菌增殖，降低血氨水平。既往研究提示，益生菌联合乳果糖可降低肝性脑病发生率[25]。此外，调控胆汁酸代谢关键环节已成为延缓肝硬化进展的新策略[26]。然而，相关机制研究尚处于初期，未来需结合宏基因组及代谢组学数据进一步开发靶向微生物及其代谢产物的新型疗法，并深入探索肠道菌群调控的作用。


近年研究表明，粪菌移植可有效改善慢性肝病症状，纠正肠道菌群紊乱，尤其在肝硬化和肝性脑病治疗中效果显著[27]。粪菌移植通过调节肠道微生态影响肠-肝轴及全身系统，但在肝硬化的应用还处在早期阶段，其长期疗效和安全性仍需验证。未来需开展大规模临床试验，探索粪菌移植与其他疗法的联合应用潜力。



七、营养管理

营养支持和干预是肝硬化患者管理的重要干预手段，但蛋白质摄入量、支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）的长期疗效及补充维生素D等仍存在争议。肝硬化患者常并发肌肉减少症，表现为肌肉质量、力量和功能的进行性下降，与不良预后、生活质量下降及死亡率增加密切相关。肝硬化患者补充维生素D可能提升肌肉功能和质量[28]，适量高蛋白饮食通过维持氮平衡改善肌肉减少症。BCAA可有效改善营养不良及肝硬化相关并发症，特别是在改善肌肉质量和功能方面[29]。然而，BCAA的长期安全性、维生素D的防治效果尚未明确。值得注意的是合并肝性脑病患者无需限制蛋白质摄入[30]，这一观点突破传统认知。未来需要更多临床证据来优化肝硬化患者营养和肌肉减少症等管理策略，开发针对肝硬化患者特异性营养干预方案。



八、总结与展望

肝硬化的临床治疗在循证医学的推动下取得了显著进展，但门静脉高压管理、并发症防治及营养支持等仍存在诸多争议。当前面临的挑战具体体现在：NSBBs在失代偿期患者中的血流动力学管理困境、PPIs长期应用会潜在增加感染风险、他汀类药物在肝脏中应用风险与获益的权衡、抗凝治疗对PVT的逆转价值有待进一步评估、人血白蛋白临床应用指征的分歧、肠-肝轴调节在肝硬化中治疗转化价值亟须明确，以及营养支持治疗确切疗效未明。这些争议凸显了当前肝硬化治疗体系中个体化精准决策的迫切需求。值得注意的是，前沿研究表明，表观遗传调控及基因编辑技术展现出巨大的潜力，有望引领肝硬化治疗目标从“延缓失代偿”向“疾病逆转”转变。未来需整合更多基于真实世界数据并开展随机对照的临床试验，以深化机制认知并优化管理策略，推动肝硬化治疗进入精准医学新时代。



参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：中华肝脏病杂志）


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