各位专家同道好，本期CDM月评（第九十五期）将分享近期的慢性肝病诊疗领域4篇文献（诊断监测2篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：南京医科大学第一附属医院肝胆中心饶建华教授，江苏省中医院内分泌科娄妍博士。
01
达格列净干预代谢相关脂肪性肝炎的疗效：多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验
近期，来自南方医科大学南方医院内分泌代谢科的张惠杰教授团队评估了钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净对伴有肝纤维化的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者的疗效与安全性。相关内容发表在BMJ杂志上。
本研究为一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究地点为中国13家医院。纳入肥胖或超重并经肝活检确诊为MASH（伴有F1至F3期纤维化）的患者共108人，按1:1比例被随机分配至达格列净组（每日10 mg）或安慰剂组，治疗持续48周。主要结局指标：MASH的组织学缓解（定义为肝细胞球状变性和/或炎症的改善，而无纤维化进展）。次要结局指标：肝脏酶学、磁共振成像评估的肝脂含量、体重、胰岛素抵抗、肝硬度及安全性。
结果发现，达格列净组中，56%（30/54）患者实现了MASH的组织学缓解，显著高于安慰剂组的24%（13/54）（风险差为31.5%，95%CI：13.3%-47.0%；P=0.001）。两组在肝纤维化改善方面无显著差异。与安慰剂相比，达格列净组在肝脏脂肪变、肝酶、体重、血糖控制和胰岛素抵抗方面改善更显著。两组的不良事件发生率相似，未报告严重药物相关不良事件。
结论：在伴有纤维化的MASH患者中，达格列净治疗48周可显著改善肝脏组织学炎症与脂肪变，且耐受性良好。该研究支持达格列净作为MASH治疗的新型潜在药物干预手段。
简评丨娄妍
江苏省中医院内分泌科
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂目前广泛应用于治疗2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病，但其对MASH的疗效尚待明确。SGLT2抑制剂的药理机制已被证实包括调节能量稳态、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化及抗纤维化特性，这些作用机制与MASH的病理特征高度契合。并且多项临床研究表明，该类药物可改善代谢相关脂肪性肝病（MASLD）或MASH患者的肝脏脂肪含量、肝酶水平及肝脏硬度。鉴于目前尚未有针对经活体组织检查确诊MASH患者的相关试验，本研究实施了多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估SGLT2抑制剂达格列净对经活体组织检查确诊非肝硬化性MASH患者的疗效与安全性。
研究结果表明，与安慰剂相比，达格列净治疗48周能显著改善MASH且不加剧纤维化。此外，达格列净治疗对MASH患者以及存在值得关注的2期或3期纤维化患者具有双重获益：既能实现MASH缓解且不加重纤维化，又能改善纤维化且MASH不再进展。因此，达格列净可能通过同时改善脂肪性肝炎和纤维化，有效针对MASH的关键病理特征达到理想干预效果，该药物具有为MASH合并肝纤维化患者提供较为广泛临床获益的潜力。
本研究也存在一定局限性。首先，该试验仅在中国人群开展，由于基因多态性等方面的问题，在人群和样本量相对局限的情况下得到的结论普适性也有一定受限。此外，由于男性及相对年轻群体在筛查阶段更易接受肝活检术，导致该人群占比偏高。虽然达格列净对MASH的改善作用未显示年龄与性别差异，但本研究中女性和老年患者代表性不足。最后，鉴于主要不良肝脏结局（如肝硬化和肝细胞癌）发生率较低，仍需开展大规模、长期试验以进一步验证达格列净的不良结局获益效应。
02
限时饮食在代谢相关脂肪性肝病干预中的疗效与安全性
Oh JH, Yoon EL, Park H, Lee S, Jo AJ, Cho S, Kwon E, Nah EH, Lee JH, Park JH, Ahn SB, Jun DW. Efficacy and safety of time-restricted eating in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Hepatol. 2025 Jun.
限时饮食（TRE）可能改善体重、胰岛素抵抗和身体组成，这些因素在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起关键作用。然而，目前关于MASLD患者中TRE疗效的证据仍有限。近日，韩国首尔汉阳大学医学院Joo Hyun Oh等人评估了TRE对超重或肥胖MASLD患者的潜在益处，相关内容发表在Journal of Hepatology上。
本项16周的随机对照试验将超重或肥胖并诊断为MASLD的患者以1:1:1比例随机分为三组：常规治疗组（SOC）、限热量摄入组（CR）和限时饮食组（TRE）。主要终点为肝脏脂肪变的改善，采用磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估。次要终点包括肝纤维化、身体组成、血脂、葡萄糖代谢稳态以及睡眠质量的变化。
结果发现，337名受试者被随机分组，最终纳入全分析集的有333人（SOC组113人，CR组110人，TRE组110人）。在16周干预后，TRE组的肝脂含量显著下降（-25.8%），优于SOC组（+0.7%，P＜0.001），但与CR组（-24.7%）差异无统计学意义（P＞0.999）。TRE组的体重、腰围和体脂质量下降幅度也显著大于SOC组，且与CR组相当。TRE与CR组在肝硬度、葡萄糖代谢稳态和睡眠质量方面未表现出显著差异。干预期间未报告严重不良事件。
结论：限时饮食在MASLD患者中可有效减少肝脏脂肪含量，并在减重、身体组成和代谢参数方面展现出与限热量摄入相当的效果。TRE或可作为MASLD患者实用的膳食干预策略。
简评丨娄妍
江苏省中医院内分泌科
热量限制诱导的体重减轻是治疗MASLD的主要干预手段。TRE已成为管理肥胖和慢性代谢疾病的潜在替代方案。TRE对减重具有积极影响，此外，TRE对胰岛素抵抗、重置昼夜节律、增强多种代谢活跃组织中胰岛素敏感性具有潜在的改善价值，而上述机制在MASLD的病理生理过程中发挥关键作用。然而由于缺乏足够数据证明其对MASLD的疗效，目前尚难以支持或推荐该疗法。本研究旨在通过高质量临床研究探索回答上述科学问题。
研究直接对比了TRE、CR和SOC在MASLD治疗方面的多重疗效获益。结果显示，TRE与CR均能显著降低肝脏脂肪含量和体重，且这两种饮食干预方式在各项指标或其他代谢参数上均无显著差异，均显著优于SOC疗效。此外，TRE在减少肝脏脂肪、减轻体重、改善心脏代谢指标及降低内脏脂肪方面较SOC具有明显优势。然而在血糖稳态调控、体脂与肌肉再分布、心脏代谢风险或昼夜节律变化方面，TRE相CR并未显示出额外益处。
本研究也存在一些局限性。首先，16周的干预可能无法完全反映肝纤维化的长期变化。其次，本研究中TRE大多数参与者属于晚间进食型——最丰盛的一餐通常安排在晚上，其他进食习惯的人群样本较少。第三，由于本研究采用的随访和监控方式依赖智能设备，因此参与者筛选可能偏向于拥有智能手机和智能手表的年轻患者，使得研究结果难以推广至老年人群。此外，排除接受药物治疗的2型糖尿病患者及未进行持续血糖监测，也限制了研究结果在更广泛糖尿病人群中的适用性。
03
脂肪肝变性通过YAP/TAZ驱动的细胞竞争机制抑制肿瘤发生
Algueró-Nadal A, Mol H, Zoppolato E, Kowalczyk W, Sansores-García L, Soheily S, Hillen H, van Huffel L, Van Haele M, Corral-Ibá?ez M, Hoffelner DK, van Grunsven LA, Roskams T, Govaere O, Moya IM, Halder G. Steatotic liver disease induces YAP/TAZ-driven cell competition that can suppress tumor initiation. J Hepatol. 2025 Jun.
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球HCC增长最快的诱因，其进展型MASH（伴炎症/纤维化）与肝癌发生明确相关。人类空间基因组学研究发现，早期MASLD肝脏中存在脂代谢相关基因的体细胞突变克隆扩增，但这些突变在HCC中消失，提示其可能抑制恶性转化。近日，比利时鲁汶大学癌症生物学中心Ana Algueró-Nadal等人进行了相关研究，成果发表在Journal of Hepatology杂志上。
该研究基于此临床观察与基因组学矛盾提出核心假设：单纯性脂肪变性可能通过非细胞自主机制抑制肿瘤起始。为验证此假说，研究首先采用Western饮食诱导C57BL/6J小鼠形成早期MASLD，并叠加CCl4注射构建晚期MASH伴纤维化模型。通过水动力尾静脉注射（HTVI）靶向转染肝细胞（2%-5%），引入不同癌基因组合（Akt+shp53、βCat-KRas等），结合时间序列分析（1-16周）及GFP标记示踪肿瘤细胞命运。并通过单核RNA测序揭示肿瘤细胞转录组演化，明确MASLD对恶性转化的影响。接着特异性敲除肝细胞中Yap/Taz（AAV8-TBG-Cre）或过表达持续激活型Yap（15A）验证YAP/TAZ在细胞竞争中的作用；并通过凋亡阻断实验（共表达CrmA/cIAP1/2）确定清除方式。然后构建Pten条件敲除模型，将肿瘤细胞自主性Pten缺失（SB-Cre）与全肝Pten缺失（AAV-Cre）对比，区分脂肪变性作用的细胞自主性。研究在晚期MASH模型中分析纤维化/炎症对抑癌效应的逆转，并整合人类样本证据（MASLD患者肝组织YAP核定位、离体肝切片脂质暴露实验），建立从机制到临床的完整证据链。
结果表明，早期MASLD通过“YAP/TAZ-细胞竞争”轴激活肝细胞适应性，非自主性清除癌前细胞，发挥内源性抑癌作用；而疾病进展至MASH后，纤维化/炎症破坏此机制，使促癌因素（突变积累、微环境紊乱）主导，最终导致HCC发生。这一阶段依赖性双刃剑效应重塑了MASLD与肝癌的因果认知，为分期靶向干预（如早期增强细胞竞争、晚期抗纤维化）提供新策略，同时警示YAP/TAZ抑制剂的潜在风险。
南京医科大学第一附属医院肝胆中心
MASLD目前已成为全球性健康问题，传统观点认为全阶段MASLD促进肿瘤生成，但该研究的临床观察发现早期MASLD患者体细胞突变多富集于脂代谢基因而非经典癌基因，且突变克隆在HCC中消失，暗示早期疾病阶段可能存在抑癌机制，对传统观点产生强烈冲击。该研究通过小鼠模型探索早期MASLD对肿瘤起始细胞的影响，填补了领域内对疾病阶段特异性作用的认知空白。
该研究发现西方饮食（高脂高糖）诱导的早期MASLD（以脂肪变性为主，无显著纤维化）显著抑制多种致癌组合（如βCat-KRas、Akt-shp53）驱动的肝癌发生，但对抗性更强的Myc-NRas模型无效。单细胞测序显示，MASLD未阻碍肿瘤细胞的恶性转化，反而通过非细胞自主机制清除肿瘤起始细胞。深入机制发现MASLD激活肝细胞Hippo通路效应因子YAP/TAZ，提升其细胞适应性。YAP/TAZ高活性的肝细胞通过细胞竞争诱导邻近肿瘤起始细胞凋亡，而非直接毒性或免疫清除。随后，当MASLD进展至MASH时，抑癌作用消失并转为促癌。纤维化破坏细胞竞争所需的细胞间相互作用，为肿瘤细胞创造逃逸机会。
此研究创新性地提出MASLD的阶段依赖性双面作用：早期通过YAP/TAZ竞争抑癌、晚期炎症/纤维化主导促癌，统一了临床观察与基础研究的矛盾。并首次揭示YAP/TAZ介导的细胞竞争在肝脏微环境抑癌中的核心角色，为Hippo通路在癌症中的复杂功能增添新维度。强调早期干预窗口期——延缓纤维化进展或增强肝细胞适应性竞争，可能成为预防MASLD相关HCC的新策略。
当然本研究仍存在一定的局限性，小鼠西方饮食模型无法完全模拟人类MASLD异质性；致癌基因诱导的肿瘤未必涵盖所有HCC亚型；细胞竞争在患者肝组织中的直接证据（如空间转录组）仍需补充。该研究颠覆了“脂肪肝单向促癌”的认知，揭示YAP/TAZ驱动的细胞竞争是早期MASLD抑癌的关键机制，为肝癌预防提供了新靶点。未来需深入探索人类疾病中的转化潜力及如何利用“竞争窗口期”优化临床干预策略。
04
肝脏AKAP1缺乏通过增强GPAT1介导的溶血磷脂酸合成加剧饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病
He L, She X, Guo L, Gao M, Wang S, Lu Z, Guo H, Li R, Nie Y, Xing J, Ji L. Hepatic AKAP1 deficiency exacerbates diet-induced MASLD by enhancing GPAT1-mediated lysophosphatidic acid synthesis. Nat Commun. 2025 May.
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）被认为与脂肪酸（FA）在肝脏的超负荷继发诱导肝细胞应激、凋亡和死亡密切相关。然而FA在肝细胞中代谢的确切
机制尚不清楚。A-激酶锚定蛋白1（AKAP1）已被证明可以控制棕色脂肪细胞中的脂质积累，然而在肝脏脂质代谢中的作用和引起MASLD的机制仍然知之甚少。近日，来自我国空军军医大学西京医院的季乐乐教授团队揭示了AKAP1通过PKA磷酸化GPAT1，抑制LPA合成，从而减少TG积累和炎症的过程以及AKAP1缺乏通过打破这一平衡，加剧MASLD的潜在机制，相关内容发表在Nat Commun杂志上。
该研究通过AKAP1肝脏特异性敲除鼠（AKAP1-HKO）诱导肝脏脂肪变性、炎症和纤维化模型，阐明AKAP1缺乏加剧饮食诱导的MASLD，并在恢复AKAP1表达逆转MASLD表型。为了进一步探索AKAP1诱导MASLD发生的机制，进行了免疫沉淀-质谱（IP-MS）和Co-IP，发现AKAP1直接与GPAT1和PKA结合，促进GPAT1关键位点磷酸化，抑制其活性。AKAP1的缺乏增强了GPAT1及其下游线粒体LPA表达，促进TG合成。通过AAV8-shGPAM敲低肝脏GPAT1，减少LPA水平，减轻AKAP1-HKO小鼠的脂肪变性和炎症，佐证了上述结论。
南京医科大学第一附属医院肝胆中心
MASLD是慢性肝脏疾病的常见病因，患病率在发达国家和发展中国家长期处于高位，影响了全球约25%的人口，并且目前临床可选择的药物十分有限。MASLD和MASH的主要驱动因素是关键代谢底物、碳水化合物和FA的肝脏超负荷，导致有毒脂质种类的积累。因此，阐明FA在肝细胞中的命运对于理解MASH的代谢基础至关重要。
本项研究通过基因敲除鼠构建多种疾病模型，提出AKAP1通过PKA磷酸化GPAT1，抑制LPA合成，从而减少TG积累和炎症。肝细胞特异性AKAP1缺陷加剧了HFD诱导的小鼠脂肪变性和FFD诱导的MASH。研究结果具有广泛的应用情景，靶向AKAP1/PKA/GPAT1信号复合体或LPA通路（如GalNAc-siGPAT1）有望成为MASLD治疗的新策略。
但在临床转化过程中仍有一些问题需要得到解决，首先MASLD是由脂毒性驱动、炎症级联放大等多因素引发，需要对AKAP1-PKA-GPAT1下游产物和引起的病理变化进行更加深入的研究，以期未来能够结合基因分型及代谢表型分层治疗。其次，针对AKAP1-PKA-GPAT1通路调控难度较大，全身PKA激活副作用大，而AKAP1定位在线粒体才能抑制GPAT1。其下游产物LPA既是脂质合成中间体，又是炎症信号分子，单一抑制可能影响正常生理功能。最后，本研究局限于动物实验，缺乏在人体中的实验数据，由于人体在代偿机制和药物递呈方面与动物存在差异，未来需要更多高质量临床研究来验证这一结果。
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。