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编者按：随着全球肥胖、糖尿病等代谢性疾病的流行，代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MAFLD）及其更严重的形式——代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的患病率持续攀升，已成为全球公共卫生的重大挑战。2025年9月，中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会在青岛隆重召开。会上，首都医科大学附属北京友谊医院的贾继东教授作了题为“代谢与肝脏健康：GLP-1RA为MASH管理开辟新机遇”的专题报告，深入剖析了代谢异常在MASLD/MASH疾病进展中的关键驱动作用，并重点探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在MASH领域的突破性研究进展。河北医科大学第三医院的南月敏教授担任该报告主持，并进行了精辟总结，进一步强调了代谢风险因素与肝脏疾病协同管理的重要性。
代谢障碍驱动MASLD/MASH进展
MASLD影响全球约1/3成年人（全球患病率30.05%，中国29.6%）。预计2030年MASH全球患病率将增加56%，可见其流行病学负担显著加剧，急需强化管理[1-5]。
MASLD是2023年由国际专家小组提出的新术语，用于替代此前使用的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。这一更新更强调代谢异常在脂肪性肝病发病中的驱动作用[6]。研究显示，合并心脏代谢风险因素会增加发生MASLD或MASH的易感性，如2型糖尿病（T2D）合并MASLD者MASH患病率高达66%，肥胖者MASH患病率为34%[7-10]。基于NHANES III和NHANES 2017-2020数据库的分析显示，心血管代谢障碍累积数量的增加会显著增加MASLD患者肝纤维化及死亡风险（图1）[11]。
图1. 代谢综合征负荷显著增加MASLD患者肝纤维化及死亡风险（引自讲者幻灯）
因此，MASLD/MASH的治疗应根据疾病阶段和合并症进行个体化选择。针对肝病应以缓解MASH和改善肝纤维化为核心治疗目标；若患者合并代谢合并症（如T2D、肥胖、高血压、血脂异常等），则需采取综合策略，同步管理肝脏及心血管代谢风险因素（包括血糖控制、血脂调节、体重管理、血压调控等），将改善代谢与肝脏健康作为长期管理目标，从而改善患者远期结局[12]。
肝病及内分泌学科的国际权威指南一致肯定了GLP-1RA在MASH管理中的关键作用。2024年欧洲肝脏学会（EASL）/欧洲糖尿病学会（EASD）/欧洲肥胖学会（EASO）联合发布的《MASLD临床实践指南》推荐GLP-1RA作为MASH合并症治疗的首选药物。2025年美国糖尿病学会（ADA）发布的《T2D合并MASLD管理共识》（以下简称共识）基于最新发布的ESSENCE III期临床研究结果，推荐司美格鲁肽作为MASH药物治疗的首选（图2）[13-14]。
图2. 国际指南认可GLP-1RA的代谢和肝脏获益推荐其作为MASH合并症治疗首选
（引自讲者幻灯）
该共识还对现有降糖药物对肝脏及心肾器官的获益进行了系统性梳理，证据显示司美格鲁肽（GLP-1RA代表药物）在代谢改善、肝脏获益及心肾保护方面的证据最为全面，且证据等级最高（均为III期随机对照研究），为其广泛的临床应用提供了坚实的循证支持（图3）[14-21]。
图3. ADA对降糖药物的肝脏、心肾获益进行梳理，司美格鲁肽具有全面获益
（引自讲者幻灯）
GLP-1RA引领代谢疾病治疗
GLP-1RA的研发源于20世纪初“肠促胰素效应”以及后续天然GLP-1的发现，迄今已有百年历史。基于GLP-1的生理机制研究，GLP-1RA药物的研发如火如荼，至今临床应用已有20年，极大推动了代谢疾病，尤其是T2D及肥胖症治疗模式的革新[22-26]。
司美格鲁肽作为GLP-1RA周制剂的代表，其氨基酸序列与天然GLP-1保持94%同源性，通过关键修饰实现长效稳定，支持每周一次皮下注射[27-28]。目前司美格鲁肽已获得美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于T2D和肥胖症的治疗。2025年8月15日，FDA基于补充新药申请（sNDA）加速批准司美格鲁肽2.4 mg用于治疗MASH伴中重度肝纤维化（符合F2-F3期纤维化）的成人患者（图4），为全球首个且唯一获批用于治疗MASH的GLP-1RA[29]。
图4. FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于治疗MASH伴中重度肝纤维化的成人患者
由此可见，从肠促胰素的基础发现到GLP-1RA药物转化，再到司美格鲁肽临床应用覆盖T2D、肥胖症、MASH多元人群，GLP-1RA引领了代谢疾病治疗新范式。
司美格鲁肽2.4 mg的研发管线覆盖了超重/肥胖人群的减重疗效、糖代谢获益、骨关节炎获益和心血管获益等等（STEP系列研究），以及MASH伴F2-F3期纤维化人群的肝脏获益（ESSENCE研究）。STEP系列研究证实，在非糖尿病的超重/肥胖人群中，司美格鲁肽2.4 mg显著减轻体重达16%-18%，维持长达2年（图5）；约70%的患者减重幅度≥10%，超过半数患者可实现≥15%体重减轻；同时，受试者的腰围平均减少13-14 cm，提示司美格鲁肽可减轻腹型肥胖[30-35]。
图5. STEP系列研究显示司美格鲁肽2.4 mg显著减轻受试者体重
（引自讲者幻灯）
ESSENCE研究开启MASH治疗新篇章
如前所述，FDA加速批准司美格鲁肽2.4 mg用于MASH治疗，主要是基于ESSENCE研究第一部分的积极结果。ESSENCE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入1197例经活检确诊为MASH且肝纤维化分期为2期或3期的患者，按2:1比例随机分配至接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗，疗程为240周或至发生肝脏相关临床事件（图6）。近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊发了ESSENCE试验的第一部分研究结果，即在第72周对首批800例患者进行的中期分析，主要终点为MASH缓解且肝纤维化无恶化以及肝纤维改善且MASH无恶化[36]。
图6. ESSENCE研究设计（引自讲者幻灯）
结果显示，经过72周的治疗期，司美格鲁肽2.4 mg相较于安慰剂在两项肝脏组织学主要终点上均显示出优效性。在MASH缓解且肝纤维化无恶化方面，司美格鲁肽组比例为62.9%，安慰剂组为34.3%（P<0.001）；在肝纤维化改善且MASH无恶化方面，司美格鲁肽组比例为36.8%，安慰剂组为22.4%（P<0.001，图7）。而且，上述两个肝脏组织学终点在不同亚组人群中显示出总体一致的结果，包括不同年龄段、性别、基线纤维化水平、糖尿病状态和BMI水平，这表明司美格鲁肽2.4 mg对非糖尿病、非肥胖的MASH患者也同样有效。
图7. ESSENCE研究第一部分达到双终点：司美格鲁肽2.4 mg实现MASH缓解和纤维化改善
（引自讲者幻灯）
虽然肝活检仍是诊断MASH的金标准，但因其有创性在临床应用中受到很大限制。ESSENCE研究将多项无创检测指标（NIT）纳入次要终点评估，为日后在临床中使用NIT进行疗效评估和监测提供了坚实的证证据支持。结果显示，司美格鲁肽2.4 mg治疗不仅能够显著降低肝酶（ALT、AST、GGT）和肝脏脂肪含量，还能显著改善肝纤维化相关NIT [包括肝脏硬度测定（LSM）、增强肝纤维化（ELF）评分、Ⅲ型前胶原肽（PRO-C3）水平]（图8）。
图8. 司美格鲁肽治疗显著降低受试者肝纤维化相关NIT指标
（引自讲者幻灯）
此外，ESSENCE研究还进一步印证了司美格鲁肽的减重效果，司美格鲁肽组患者平均体重下降幅度达10.5%，而安慰剂组仅2.0%（P<0.001）。但需强调的是，司美格鲁肽2.4 mg对MASH的治疗效果并不完全依赖于减重。事后分析显示[37]，司美格鲁肽带来的肝脏组织学改善，无论是MASH缓解还是肝纤维化改善，均由体重减轻和独立于体重变化的其他获益共同导致，两者贡献度相似，大约各占一半（图9）。在其他心血管代谢指标方面，司美格鲁肽可显著改善受试者的血糖，血压和血脂，并降低超敏C反应蛋白。
图9. 事后分析结果显示司美格鲁肽的肝脏获益部分由体重减轻贡献，部分独立于体重变化
（引自讲者幻灯）
在安全性方面，司美格鲁肽2.4 mg在MASH患者中的安全性和耐受性与既往试验一致，未发现新的安全性问题，试验组因不良事件停药的比例仅为2.6%（安慰剂组为3.3%）。
基于ESSENCE研究第一部分的结果，司美格鲁肽2.4 mg在改善MASH患者肝脏组织学方面展现出显著疗效，且安全性良好，NIT指标呈现同步改善为其临床应用提供了更广泛的可行性，为GLP-1RA在代谢疾病与脂肪性肝病协同管理中的核心地位提供了高级别循证依据。目前ESSENCE研究仍在进行中，第二阶段将提供司美格鲁肽2.4 mg能否改善MASH患者远期临床结局的证据，预计2029年研究完成并公布数据，结果令人期待[38]。
小 结
南月敏教授在总结中表示，代谢障碍在MASLD/MASH的发生和疾病进展中起着关键驱动作用，早期干预和管理对于改善患者预后至关重要。近年来，司美格鲁肽在代谢相关疾病的临床研究中取得了积极进展，通过Ⅲ期临床试验及真实世界研究数据，进一步验证了司美格鲁肽可通过多重机制调控“肝-心-肾-代谢”轴，从而实现代谢健康的综合管理：一方面，可显著改善体重控制并精准调节糖脂代谢，在糖尿病及肥胖症治疗中发挥重要作用；另一方面，通过靶向调控糖脂代谢紊乱、改善肝脏脂质代谢平衡，能够有效缓解MASH并改善肝纤维化；此外，还能够显著降低心血管及肾脏并发症的风险。南教授特别强调，2025年8月司美格鲁肽获美国FDA批准用于MASH的治疗。未来，随着研究的深入和更多临床证据的积累，司美格鲁肽有望成为肝心肾代谢代谢综合征协同管理中的核心治疗手段，为患者带来更全面的健康获益。
会场花絮
【参考文献】
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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