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最新发布丨遗传性高胆红素血症诊疗专家共识（2025年版）

国际肝病

2025-08-24

导读：为助临床医师合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组组织专家，依据遗传性高胆红素血症（含4种综合征）临床和基础研究进展，制定《遗传性高胆红素血症诊疗专家共识（2025年版）》，点击查看详情~

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引用本文

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组 . 遗传性高胆红素血症诊疗专家共识（2025年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(8): 747-759. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250518-00194.

通信作者：

郑素军，首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科

段钟平，首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科

摘要

为帮助临床医师在遗传性高胆红素血症诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组组织相关领域专家，以遗传性高胆红素血症［包括吉尔伯特（Gilbert）综合征、克里格勒-纳贾尔（Crigler-Najjar）综合征、杜宾-约翰逊（Dubin-Johnson）综合征和罗托（Rotor）综合征］的临床和基础研究进展为依据，制定了《遗传性高胆红素血症诊疗专家共识（2025 年版）》。

遗传性高胆红素血症是一组由基因变异所致胆红素代谢障碍性疾病，主要包括吉尔伯特（Gilbert）综合征、克里格勒-纳贾尔（Crigler-Najjar）综合征、杜宾-约翰逊（Dubin-Johnson）综合征和罗托（Rotor）综合征。总体来讲，该类疾病在临床上并不少见，但目前国内外尚缺乏临床共识与指南。近年来，随着对此类疾病认识的加深和基因测序技术的普及，越来越多的患者得以确诊。为帮助临床医师在遗传性高胆红素血症的诊治中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组组织肝病科、消化科、儿科、感染科、血液科、外科、病理科、影像科和方法学等多学科领域专家，共同制定了本共识。特别说明的是，遗传性溶血性疾病以及遗传性胆汁淤积性肝病所致高胆红素血症（见胆汁淤积性肝病相关指南^[1]），不在本共识范围。

本共识并非强制性标准，也不可能包括或解决遗传性高胆红素血症诊治中的所有问题。临床医师在面对某一患者时，应遵循本共识的推荐意见，仔细了解病情，充分考虑患者及家属的观点和意愿，并结合实践经验和当地的医疗资源制订全面合理的个体化诊疗方案。

共识起草过程中参考了“参与者（participant）、干预措施（intervention）、对照（comparison）、结局（outcome）”的PICO 原则和国际通用的共识制定流程。共识水平由编写专家和共识专家共同投票确定，投票设置“完全同意”“基本同意”“不明确意见”“不同意，有较小保留意见”“完全不同意”5 个选项。每条推荐意见获得 75% 专家同意（包括“完全同意”“基本同意”）属于达成共识。“共识水平”以“完全同意”和“基本同意”占比之和表示。本共识适用目标群体可能涉及临床医师、患者及政策制定者等。

一、

发病机制

胆红素由血红素降解产生，血红素主要来源于衰老红细胞的血红蛋白，被血红素加氧酶转化为胆绿素，继之被胆绿素还原酶 A 还原成非结合胆红素（unconjugated bilirubin，UCB）。UCB 与血浆白蛋白结合后被转运到肝脏。在肝细胞滑面内质网中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1（uridine diphospho-glucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1）催化脂溶性的非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，生成亲水的结合胆红素（conjugated bilirubin，CB），再通过毛细胆管膜上的多药耐药相关蛋白（multi-drug resistance protein，MRP）2 排泄到胆汁中。当结合胆红素向毛细胆管分泌出现饱和时，肝细胞可将结合胆红素通过肝细胞膜血窦面上的 MRP3 转运回肝血窦内，并通过有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）家族的OATP1B1 和 OATP1B3 蛋白，再次摄取胆红素^[2-3]。

通常认为，UGT1A1基因是 Gilbert 综合征或 Crigler-Najjar 综合征的致病基因；ATP 结合盒亚家族 C 成员 2（ATP-binding cassette subfamily C member 2，ABCC2）基因编码 MRP2 蛋白，是 Dubin-Johnson 综合征的致病基因；溶质载体有机阴离子转运体（solute carrier organic anion transporter，SLCO）家族的 SLCO1B1、SLCO1B3基因分别编码 OATP1B1 和 OATP1B3 蛋白，是 Rotor 综合征的致病基因。上述基因缺陷可导致相应类型的遗传性高胆红素血症（图 1）。

目前临床检验中，常用“直接胆红素”“间接胆红素”分别代表“结合胆红素”“非结合胆红素”。故本共识中涉及胆红素代谢、发病机制等内容，采用“结合胆红素”“非结合胆红素”表述，涉及临床表现与实验室检查等内容，使用“直接胆红素”“间接胆红素”表述。

二、

Gilbert 综合征和 Crigler-Najjar 综合征

Gilbert 综合征和 Crigler-Najjar 综合征通常被认为属于常染色体隐性遗传病，主要是由 UGT1A1基因变异导致UGT1A1 酶活性降低，从而引起间接胆红素升高的一组疾病。Crigler-Najjar 综合征又分为Ⅰ型和Ⅱ型。Gilbert 综合征是因 UGT1A1 酶活性下降至正常水平的 30% 左右，血清总胆红素（total bilirubin，TBil）在 17.1～102.6 μmol/L。Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型是因 UGT1A1 酶活性低于正常值的 10%，TBil在 102.6～342.0 μmol/L；Crigler-Najjar综合征Ⅰ型则是 UGT1A1 酶活性完全丧失，TBil≥342.0 μmol/L。以上 3 种临床表型也可视为一组轻重程度不同的 UGT1A1基因病^[4]。

（一）流行病学

Gilbert 综合征在一般人群中的患病率估计为 3%～12%，种族差异明显。非洲人群患病率最高，为 15%～25%；白种人患病率约为 2%～10%；南亚、中东地区患病率高达20%，新加坡地区患病率为 3.2%^[4]。中国尚缺乏 Gilbert 综合征流行病学数据。Gilbert 综合征多于青少年期发病，且男性多于女性（1.5∶1～10∶1）。有研究显示，运动员患病率高于一般人群^[5]。Crigler-Najjar 综合征极其罕见，估计全球活产新生儿患病率低于 1/100 万～1/75 万^[6]，欧洲活产新生儿患病率不到 1/10 万^[7]。北京地区 2 家肝病专科医院2002—2023 年的数据显示，Crigler-Najjar 综合征占同期住院患者的 1.077/万^[8]。

（二）临床表现

Gilbert 综合征可有黄疸家族史，起病隐匿，多在体格检查或因其他疾病就诊时偶然发现胆红素升高，TBil 在17.1～102.6 μmol/L，多数＜85.5 μmol/L，以间接胆红素升高为主。常表现为慢性、间歇性皮肤及巩膜黄染。青春期、禁食、脱水、过度劳累、压力状态、溶血或月经期等因素，可诱发或加重黄疸，少数患者黄疸发作时伴乏力、疲劳及消化道症状^[9-10]。无肝脏、脾脏肿大及慢性肝病体征。

Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者从新生儿期就会出现黄疸，TBil≥342.0 μmol/L，血清间接胆红素极度升高。非结合胆红素可透过血脑屏障损害神经系统，如不及时进行有效的光疗或血浆置换，可能会发展为进行性脑损伤，即胆红素脑病，严重患儿于婴幼儿期死亡。急性胆红素脑病早期表现为肌张力减低、嗜睡、尖声哭、吸吮差，而后出现肌张力增高、角弓反张、激惹、发热、惊厥、呼吸暂停，严重者可致死亡^[11]。慢性胆红素脑病，即核黄疸，常表现为锥体外系运动障碍、感觉神经性听力丧失、眼球运动障碍和牙釉质发育异常，常不可逆转^[12]。

Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型较Ⅰ型临床症状表现较轻，TBil 在 102.6～342.0 μmol/L，多数预后良好。也有成年期诱发胆红素脑病的报道，特别是在并发其他疾病期间（如外伤或手术），当胆红素与白蛋白物质量比值>0.8 时｛计算公式：［胆红素（mg/dL）×17.1］/［白蛋白（g/dL）×151］｝，需警惕发生胆红素脑病[13]。有研究显示，UGT1A1基因病罹患胆石症的风险增加^[14]，其可能机制为 UGT1A1 酶活性下降影响胆红素酯化过程，促进胆结石形成。也有研究显示少数 Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型患者可发展为肝纤维化、肝硬化，机制目前尚不明确，可能与胆结石继发的慢性胆道梗阻、血红素降解产物的毒性作用等有关^[15-18]。

（三）实验室及影像学检查

1. 肝脏生物化学指标

血清胆红素升高，且以间接胆红素升高为主，不伴随丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT），天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST），碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）等肝脏生物化学指标异常。少数 Crigler-Najjar 综合征患者后期可能因胆汁淤积、肝纤维化等原因，出现 ALT、AST、ALP、GGT 等指标异常。

2. 溶血相关检测

UGT1A1基因病常需要与溶血性疾病鉴别，前者红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积正常或轻度升高。多数Gilbert 综合征患者网织红细胞百分比小于 1.5%；外周血涂片示红细胞形态正常；红细胞渗透脆性、血清乳酸脱氢酶与血清结合珠蛋白水平正常；抗人球蛋白试验（Coombs 试验）阴性。

3. 影像学检查

Gilbert 综合征患者肝脏、脾脏形态基本正常，部分可出现胆囊内胆盐沉积或结石。少数 Crigler-Najjar 综合征患者可出现肝纤维化、肝硬化表现。急性胆红素脑病患者头颅 MRI 可观察到苍白球、丘脑和基底神经核对称性 T₁WI高信号，T₂WI 可表现为轻度高信号或等信号；慢性胆红素脑病患者可出现 T₂WI 双侧苍白球、丘脑和基底神经核的对称性高信号^[19-20]。

（四）基因检测

对于长期间接胆红素升高为主的高胆红素血症、疑似Gilbert 综合征或 Crigler-Najjar 综合征时，基因检测有助于明确诊断和鉴别诊断^[21]。基因检测可作为 Crigler-Najjar综合征的一线诊断方法。

UGT1A1基因位于 2 号染色体长臂 37 区（2q37），包括增强子、启动子和 5 个外显子。截至 2025 年 1 月，人类基因突变数据库（https：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）中收录了至少 189 个 UGT1A1致病变异位点。Gilbert综合征常见的 UGT1A1基因变异位点，包括启动子区域TATA 盒的 TA 插入变异［A（TA）₇TAA］（UGT1A1*28）、苯巴比妥反应增强模块的 c.-3152G>A 和 c.-3275T>G（原为 c.-3279T>G）^[22]，1 号外显子的错义变异 c.211G>A（p.Gly71Arg）（UGT1A1*6）^[23]。其他较为常见变异为c. 686C>A（p. Pro229Gln）、c. 1091C>T（p. Pro364Leu）、c.1456T>G（p.Tyr486Asp）等。不同人种的 Gilbert 综合征患者具有不同 UGT1A1基因变异热点^[21,24-25]。绝大多数白种人 Gilbert 综合征存在 A（TA）₇TAA 纯合变异。中国最常见变异包括 c.-3275T>G、A（TA）₇TAA 和 c.211G>A^[23,26]。A（TA）₇TAA 杂合变异可使 UGTIA1 酶活性降低10%～35%，纯合变异降低约 70%。c.211G>A 纯合、杂合变异使 UGT1A1 酶活性分别降为正常水平的 32.2% 和 60.2%。

Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型患者，多具有 UGT1A1外显子区域的纯合或复合杂合错义变异。东亚人最常见为 1 号外显子 c.211G>A 以及 5 号外显子 c.1456T>G 错义变异^[27]。c. 1456T>G 纯合变异时 UGT1A1 酶活性为正常水平的7.6%。

Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者，常表现为 UGT1A1的缺失、插入、错义、无义、移码及剪接变异，导致 UGT1A1 酶活性完全丧失^[7]。

（五）肝脏病理学检查

不推荐常规进行肝穿刺活组织病理检查来诊断 Gilbert综合征和 Crigler-Najjar 综合征。如临床上存在多病因重叠需要鉴别诊断时，可考虑行肝穿刺病理学检查。Gilbert综合征肝脏组织形态通常大致正常，小叶中央区带肝细胞内毛细胆管侧常见细的脂褐素沉积，超微结构显示肝细胞内滑面内质网增生肥大。通常 Crigler-Najjar 综合征无明显肝脏组织学异常，毛细胆管、肝细胞或库普弗（Kupffer）细胞内偶见胆汁样色素颗粒。近来报道少数 Crigler-Najjar综合征患者可出现明显肝纤维化^[28]。

（六）诊断

Gilbert 综合征的基本诊断思路为排除性诊断。对于长期或间歇性黄疸，以间接胆红素升高为主要临床表现的患者，存在间隔 6 个月以上的 2 次血清 TBil 升高（>1 倍正常值上限，通常在 17.1～102.6 μmol/L），不伴随 ALT、AST、ALP、GGT 等其他肝脏酶学指标升高，排除溶血等疾病后，即可做出临床诊断^[29]。基因检测有助于明确诊断^[21,30]。

Crigler-Najjar 综合征常表现为持续黄疸，胆红素水平更高。Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型患者的 TBil 在 102.6～342.0 μmol/L，Crigler-Najjar 综合征 Ⅰ 型患者的 TBil≥342.0 μmol/L。试验性苯巴比妥治疗常对 Crigler-Najjar综合征Ⅱ型有效，血清 TBil 水平下降约 25%～30%^[7,31]，而对 Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型无效。Crigler-Najjar 综合征确诊应进行 UGT1A1基因检测。

需注意的是，Gilbert 综合征发病率高，可与其他病因肝病共存^[32]。尤其当相应病因和肝损伤得到良好控制［例如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染患者血清 HBV DNA 检测不到，ALT、AST、ALP、GGT 正常或轻度升高］，仍存在慢性高间接胆红素血症者，排除溶血后应考虑合并 Gilbert 综合征。

（七）鉴别诊断

需要与间接胆红素产生增多和清除减少的相关疾病鉴别。

1. 间接胆红素产生增多相关疾病

（1）溶血：UGT1A1基因病应注意与溶血性疾病，尤其慢性溶血性疾病相鉴别。慢性溶血可出现贫血、胆结石等表现，遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血等血管外溶血常伴有脾大。自幼即有贫血或有明确家族史者，需警惕遗传性溶血性疾病。以下检验有助于与溶血性疾病相鉴别：

①血常规+网织红细胞：溶血时网织红细胞通常升高，网织红细胞百分比>3%～4%^[33-34]或绝对值>120×10⁹/L。血红蛋白下降、红细胞分布宽度增宽也对溶血有提示作用。当骨髓造血能够代偿时，可不出现贫血。

②外周血涂片：可出现幼红细胞，主要是晚幼红细胞、多染性红细胞、嗜碱性点彩红细胞；遗传性球形红细胞增多症、椭圆形红细胞增多症可发现红细胞形态异常。

③Coombs 试验：自身免疫性溶血通常阳性。

④乳酸脱氢酶：因红细胞破坏时释放入血而升高。

⑤血浆结合珠蛋白：溶血时血浆结合珠蛋白含量可减少。

⑥血浆游离血红蛋白测定：溶血时可增多。

⑦红细胞寿命测定：缩短。需要注意的是，部分患者可同时罹患 Gilbert/Crigler-Najjar 综合征与溶血性疾病^[35-36]。

（2）消化道出血等出血性疾病或大血肿：血红蛋白分解吸收可能导致间接胆红素升高^[37]。粪便潜血试验、胃肠镜检查、血红蛋白下降等情况，有助于鉴别。

（3）其他：人工心脏瓣膜置入者或经颈静脉肝内门体静脉分流术后，可因红细胞破坏增多而导致间接胆红素升高。

2. 间接胆红素清除减少相关疾病

（1）新生儿黄疸：新生儿红细胞寿命短，肝脏功能不成熟，UGT1A1 活性低，肠道菌群未建立使胆红素通过肠肝循环吸收入血增加。黄疸多数是生理性的，常在足月新生儿出生 14 d 内消退，早产儿在出生后 21 d 内消退。

（2）母乳性黄疸：母乳含有孕烷-3，20-二醇、某些不饱和脂肪酸、过量脂蛋白脂酶等成分，可能抑制 UGT1A1 酶活性，引发新生儿黄疸。母乳性黄疸通常发生在 2～3 d 的新生儿，大多数会在出生后 3～12 周内自限性消退。

（八）治疗

Gilbert 综合征长期预后良好，多不需要治疗。Crigler-Najjar 综合征主要治疗目标是降低间接胆红素水平，以避免出现胆红素脑病。Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型一般预后较好。儿童当 TBil＞200.0 μmol/L，可以结合具体病情采用光照疗法或者苯巴比妥治疗。成人一般不需要特殊治疗，但因合并其他疾病或应激状态下导致胆红素急剧上升，或黄疸影响生活质量时也可使用苯巴比妥治疗。Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者，出生 1 周内就需应用血浆置换或者光疗来降低胆红素水平，否则容易出现胆红素脑病。目前肝移植是 Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型唯一的根治手段，应在不可逆的脑损伤发生之前进行。

1. 药物治疗

苯巴比妥的作用机制是激活体内剩余的 UGT1A1 酶活性^[7]。Crigler-Najjar 综合征 II 型儿童患者标准剂量为2 mg·kg⁻¹·d⁻¹，分 2～3 次服用；成人患者为 60～180 mg/d，分 2 次服用^[7]，常在 2～3 周起效。目前苯巴比妥疗程尚缺乏一致意见，少量文献报道成人多在 2 周～1 个月，儿童患者可从 2～3 周至数月、数年不等^[38-39]。苯巴比妥治疗可使Crigler-Najjar 综合征 Ⅱ 型血清胆红素水平降低 25%～30%，对 Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者无效。Gilbert 综合征患者，如黄疸明显影响生活质量，也可结合患者意愿给予苯巴比妥治疗，30～60 mg/d，睡前服用，也能起到较好效果。

2. 光照治疗

通过特殊蓝光荧光灯管或高强度发光二极管照射患者皮肤表面^[14]，使血液中非结合胆红素转化为水溶性的异构体，经过胆汁和尿液排出体外、降低体内胆红素水平。随着年龄增长，皮肤厚度、色素沉着及体表面积增加，光疗效果逐渐降低，部分患者可出现皮肤干燥、色素沉着、皮疹或苔藓化等副反应^[6,14,40]。Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者常需迅速开展长期光疗，以降低核黄疸风险。Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型儿童患者，总胆红素超过 200.0 μmol/L 时可以进行光疗，较短疗程常可提高生活质量。

3. 血浆置换

血浆置换可有效、快速降低胆红素水平，帮助患者渡过高胆红素血症危机。在妊娠期间，血浆置换可以有效阻止胆红素经胎盘进入胎儿体内、损伤胎儿中枢神经系统。血浆置换常需多次进行，所需新鲜血浆量大，可能存在过敏反应等副作用。

4. 肝移植

肝移植可实现完全替代 UGT1A1 功能、使血清胆红素水平降至正常。Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者应考虑接受肝移植治疗。肝移植手术适应证包括：①光疗效果不佳（无法维持间接胆红素＜300 μmol/L），或光疗不耐受（出现严重光敏性皮炎、视网膜损伤等并发症）。②出现早期的神经系统症状（肌张力异常、抽搐），即使光疗控制胆红素有效，也建议评估肝移植。③长期光疗导致睡眠剥夺、心理障碍或社交隔离等，影响生活质量或心理健康。

5. Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型患者妊娠及哺乳期治疗Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型妊娠期治疗管理多为个案报道。母体高胆红素水平可能导致胎儿核黄疸风险增加^[6]。苯巴比妥治疗、光疗和白蛋白输注可改善新生儿结局，有报道 Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型患者可在妊娠早期应用光疗，妊娠晚期应用苯巴比妥序贯治疗^[41]。妊娠早期服用苯巴比妥超过 750～1 000 mg/d 时，可能会导致胎儿面部畸形和智力残疾^[42]，建议在妊娠期间给药剂量<50～60 mg/d^[43］。治疗期间应动态监测母体胆红素水平（目标值：TBil<200 μmol/L，胆红素与白蛋白物质量比值<0.5）^[44]。苯巴比妥有通过母体哺乳影响婴儿的风险^[45]，如果新生儿出现嗜睡过度或体质量增加缓慢，可考虑停药。

6. 健康宣教

Gilbert 综合征患者会因黄疸产生恐慌、焦虑情绪，进而影响社会功能与生活质量^[29]。建议患者避免禁食、脱水、感染等诱发因素。应引导患者正确认识疾病，告知疾病预后良好且无需特殊干预，以缓解患者焦虑，避免过度检查。

（九）合并用药注意事项

UGT1A1 是一种Ⅱ相代谢酶，参与多种内源性和外源性物质的代谢。UGT1A1基因变异是一些药物毒性的潜在危险因素，而 UGT1A1 酶活性受抑制则可能引起胆红素升高。

伊立替康用于治疗晚期结直肠癌及胰腺癌，其活性代谢物 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）主要通过 UGT1A1 酶代谢，体内累积可引起严重腹泻和骨髓抑制。荷兰药物遗传学工作组指南、欧洲肿瘤学会管理共识转移性结直肠癌泛亚修订版、美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局等指南或管理机构，建议基于 UGT1A1基因型调整伊立替康给药剂量。 UGT1A1*28/*28、*6/*6、*6/*28、28/*37［A（TA）₇TAA/A（TA）₈TAA］等患者应用时，可减少药物剂量^[46-50]。 DPWG 强调了伊立替康使用之前须进行UGT1A1基因检测^[46]，有助于增加药物安全性，具有成本效益^[46,49]。

阿扎那韦为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）蛋白酶抑制剂，可抑制 UGT1A1 酶活性。UGT1A1*28/*28、*28/*37［A（TA）₇TAA/A（TA）₈TAA］、*37/*37、*80/*80（c.-364C>T/c.-364C>T）、*6/*6 患者应用时，发生黄疸而导致停药者约 20%～60%，可考虑使用其他替代药物^[51]。

贝利司他（belinostat）为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗复发性或难治性外周 T 细胞淋巴瘤。UGT1A1酶参与贝利司他代谢。美国食品药品监督管理局建议UGT1A1*28 纯合变异患者，贝利司他起始剂量减少到750 mg/m²，以减少不良反应^[48,50]。

此外，对乙酰氨基酚、他汀类、甲酸雌二醇、拉莫三嗪等药物经 UGT1A1 酶代谢，UGT1A1 酶活性下降对其用药安全性可能存在潜在影响。仑伐替尼、索拉非尼抑制 UGT1A1 酶活性而可能引起胆红素升高^[52-53]，若未出现 ALT 升高等提示肝损伤证据，谨慎评估、严密监测有助于减少停药。苯巴比妥、利福平可以增加 UGT1A1 活性，可能加速经 UGT1A1 酶代谢的其他药物失活、疗效减弱。然而，目前 UGT1A1基因病患者中，这些药物的确切临床疗效或毒性影响尚未明确，需要进一步研究。更多 UGT1A1基因变异对药物疗效和安全性的潜在影响，可以查询药物遗传学和药物基因组学知识库（Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base，PharmGKB）数据库（https：//www.pharmgkb.org/page）。

推荐意见 1：长期或间歇性黄疸为主要临床表现的患者，存在间隔 6 个月以上的 2 次血清 TBil 升高（>1 倍正常值上限，通常 17.1～102.6 μmol/L），以间接胆红素升高为主，不伴随 ALT、AST、ALP、GGT 等其他肝酶学指标升高，排除溶血性疾病后，即可临床诊断 Gilbert 综合征；TBil 持续高于 102.6 μmol/L 或 342.0 μmol/L，应考虑诊断 Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型或 Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型。基因检测有助于明确诊断和鉴别诊断。共识水平：98.2%。

推荐意见 2：Gilbert 综合征预后良好，多不需要治疗。但当黄疸影响生活质量时可结合患者意愿给予苯巴比妥治疗。共识水平：100%。

推荐意见 3：Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型一般预后较好。儿童期患者 TBil 超过 200.0 μmol/L，结合具体病情可以采用光疗或者苯巴比妥治疗。成人一般不需要干预，但因合并其他疾病或应激状态下导致胆红素急剧上升，或黄疸影响生活质量时，也可使用苯巴比妥治疗。共识水平：99.1%。

推荐意见 4：Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型患者，应在光疗不能维持间接胆红素≤300.0 μmol/L、不可逆的脑损伤发生之前进行肝移植治疗。共识水平：99.1%。

推荐意见 5：伊立替康、阿扎那韦、贝利司他使用之前，建议患者进行 UGT1A1基因检测以指导治疗。共识水平：95.5%。

三、

Dubin-Johnson 综合征

Dubin-Johnson 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由 10 号染色体长臂 24 区（10q24）上 ABCC2基因变异，导致其编码的 MRP2 蛋白功能缺陷，引起肝细胞中结合胆红素及其他有机阴离子向毛细胆管排泄障碍。结合胆红素在肝细胞中积累，返流入血后致血液中结合胆红素水平升高。

（一）流行病学

Dubin-Johnson 综合征总体发病率低，男女发生率相似。所有种族均可发生，西班牙裔犹太人及伊朗犹太人中更为常见，发病率约 1/1 300^[54]。我国缺少相应流行病学数据，北京地区 2 家肝病专科医院数据显示，Dubin-Johnson综合征占同期住院患者的 0.45/万^[8]。

（二）临床表现

大多数 Dubin-Johnson 综合征在青春期或青年期发病，患者常无自觉症状，在常规体检或因其他疾病进行检查时偶然发现高胆红素血症，以直接胆红素升高为主。主要表现为轻度黄疸和尿色变深，黄疸呈波动性，可因妊娠、手术、口服避孕药等诱发。部分患者可能出现轻度乏力、疲惫、腹部隐痛等症状。除黄疸外，体格检查通常正常，偶可见肝脾肿大。患者无瘙痒及溶血表现，血清总胆汁酸水平正常。极少数 Dubin-Johnson 综合征在新生儿期发病。与成人不同，新生儿 Dubin-Johnson 综合征可表现为一过性或严重的胆汁淤积和肝肿大^[31,55]。

（三）实验室及影像学检查

1. 肝脏生物化学指标及血常规

Dubin-Johnson 综合征患者多数血清 TBil 在 34.0～85.0 μmol/L，也可降至正常水平或高达300.0～400.0 μmol/L，以直接胆红素升高为主^[56]。其他肝功能指标（如 ALT、AST、ALP、GGT、总胆汁酸），凝血功能［凝血酶原时间（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin，APTT）］，血常规等多为正常^[57]。儿童或青少年患者 ALP 可升高。无溶血相关证据。

2. 溴磺酞钠（bromosulfophthalein，BSP）清除率试验静脉注射 5 mg/kg BSP，正常肝脏在 45 min 后大部分排出，血清中的残留应不超过注射量的 5%。Dubin-Johnson综合征患者在 BSP 静脉注射后最初血浆清除率正常，45 min 时滞留情况正常或轻度增加，但在 90 min 因 BSP从肝脏回流入血出现第 2 个（双相）峰值，提示排泄缺陷。BSP 清除试验特异性差，且存在潜在严重副作用（如偶发过敏性休克），目前已很少用于诊断 Dubin-Johnson 综合征。

3. 尿粪卟啉

尿中粪卟啉异构体Ⅰ和Ⅲ的异常分布是 Dubin-Johnson综合征的特征性表现。正常情况下，尿液中粪卟啉Ⅲ约占75%。Dubin-Johnson 综合征患者尿液中总粪卟啉含量正常，但 80% 以上是粪卟啉Ⅰ。该项检测多数医院未开展，随着基因检测应用，目前已很少使用。

4. 影像学检查

Dubin-Johnson 综合征患者超声、磁共振等影像学检查无明显异常表现。个案报道婴幼儿 Dubin-Johnson 综合征患者肝脏 CT 可表现为密度增加^[31,56,58]。口服胆囊造影术检查提示胆囊和胆管延迟显影，但目前也已很少使用。

（四）基因检测

基因检测可作为 Dubin-Johnson 综合征一线诊断方法。Dubin-Johnson 综合征目前已报道 ABCC2基因变异近百种，变异类型繁杂，且位点各异，其中大部分为错义变异和无义变异，较为常见变异为 c.1177C>T（p.Arg393Trp）、c. 2125T>C（p. Trp709Arg）、c. 2302C>T（Arg768Trp）、c.3196C>T（p.Arg1066Ter）、c.3825C>G（p.Tyr1275Ter）等。现有的少量文献报道，我国 Dubin-Johnson 综合征较为常见致病变异为 c.1177C>T（p.Arg393Trp）、c.2078G>A（p.Gly693Glu）^[59-60]。Gilbert 综合征重叠 Dubin-Johnson综合征在我国也有报道^[61]。

（五）肝脏病理学检查

不推荐常规进行肝穿刺活组织病理检查来诊断Dubin-Johnson 综合征。肝脏外观常呈“黑色”。肝小叶结构正常，中央静脉周围肝细胞内弥漫分布粗大的棕褐色颗粒，毛细胆管侧为著，也可延伸至汇管区周围肝细胞。该色素颗粒具有脂褐素和黑色素的特性，Fontana 染色呈黑色。毛细胆管 MRP2 免疫组织化学染色可呈阴性反应。透射电镜下可见肝细胞内单层膜包裹颗粒，主要分布在毛细胆管周围。

（六）诊断

当患者表现为长期、波动性的高胆红素血症，且以直接胆红素升高为主（直接胆红素比总胆红素＞50%）^[56]，而其他肝功能指标（血清 ALT、AST、ALP、GGT）和凝血指标均正常，应考虑 Dubin-Johnson 综合征的可能。肝活组织检查可见丰富的粗大的棕褐色颗粒，Fontana 染色呈黑色有助于诊断。基因检测发现 ABCC2的 2 个等位基因存在致病变异，是确诊 Dubin-Johnson 综合征的重要依据。

（七）鉴别诊断

Dubin-Johnson 综合征应注意与其他直接胆红素升高的肝胆系统疾病鉴别，如 Rotor 综合征、肝内胆汁淤积等。

（八）治疗

Dubin-Johnson 综合征预后良好，多不会进展为纤维化或肝硬化，一般不需要治疗。但本病应早期诊断，以除外可导致肝脏损伤的其他肝胆疾病。患者应尽量避免口服避孕药等可能加重黄疸的不良因素^[2]。对于严重胆汁淤积的新生儿患者，可予苯巴比妥和熊去氧胆酸治疗^[54]。

（九）合并用药注意事项

MRP2 蛋白参与许多内源性和外源性物质的转运。雌激素既是 MRP2 的内源性底物，也会影响 MRP2 转运功能，妊娠和口服避孕药可使 Dubin-Johnson 综合征患者胆红素水平升高^[62]。MRP2 外源性底物包括部分抗癌药物（甲氨蝶呤、他莫昔芬、多西紫杉醇、长春新碱、伊立替康^[63]）、抗癫痫药物（卡马西平、丙戊酸）、抗生素（阿莫西林、头孢曲松、利福平）、非甾体消炎药（水杨酸盐、布洛芬、萘普生^[64]）、抗HBV 药物替诺福韦和抗 HIV 药物（沙奎那韦^[65]）等。MRP2功能障碍可能影响底物的药代动力学，导致潜在的药物毒性增加。然而，Dubin-Johnson 综合征对上述药物的临床疗效或毒性影响尚未明确，需进一步研究。更多具体用药参考可查询 PharmGKB 数据库。

四、

Rotor 综合征

Rotor 综合征是一种罕见的常染色体双基因隐性遗传疾病^[56]。发病机制为位于 12 号染色体上相邻的 SLCO1B1和SLCO1B3双基因，同时出现纯合或复合杂合变异，导致其编码的 OATP1B1/1B3 蛋白功能同时缺陷。OATP1B1 和OATP1B3 均在肝细胞膜表达，为溶质载体有机阴离子转运多肽超家族成员，主要介导血液中各种内源性和外源性化合物在肝细胞的吸收。胆红素及其葡萄糖醛酸结合物是OATP1B1 和 OATP1B3 的底物，上述双基因功能缺陷，引起肝细胞对胆红素吸收障碍，造成血清内非结合胆红素及结合胆红素均增高，但以结合胆红素升高为主。

（一）流行病学

Rotor 综合征发病率极低，约 1/100 万左右^[56]。目前暂无特定地区及国家的流行病学数据，研究以个案报告为主。北京地区 2 家肝病专科医院数据显示，Rotor 综合征占同期住院患者的 0.15/万^[8]。

（二）临床表现

Rotor 综合征常在青春期或青年期发病，也有在出生后不久或童年时期发病报道。Rotor 综合征主要临床特征是慢性持续性或间歇性黄疸，未发现性别差异，可有乏力、上腹或肝区疼痛等不适，约半数患者无自觉症状。黄疸可长期存在，劳累、感染、妊娠、手术可使黄疸加重。Rotor 综合征常无肝脾肿大^[66]。

（三）实验室及影像学检查

1. 肝脏生物化学指标及血常规

血清 TBil 水平常在 34.0～85.0 μmol/L，也可高达300.0～400.0 μmol/L，其中直接胆红素多高于 50%，其他肝功能指标（如 ALT、AST、ALP、GGT）多在正常范围内，儿童或青少年 ALP 可升高。凝血功能（PT、APTT）、血常规等多为正常。无溶血相关的证据。

2.BSP 清除率试验

Rotor 综合征患者经静脉注射 BSP 45 min 的潴留率可高达 50％～60％，且在 90 min 后没有双相峰。随着基因检测的应用，该项检测目前已很少使用。

3. 尿粪卟啉

Rotor 综合征患者 24 h 尿总粪卟啉排泄增加 2～5 倍，其中粪卟啉 I 多＜65％^[66]。该项检查有助于鉴别 Rotor 综合征和 Dubin-Johnson 综合征。但是该项检测在多数医院未开展，且随着基因检测的应用，目前已很少使用。

4. 影像学检查

影像学检查可以帮助排除导致高胆红素血症的其他疾病，如梗阻性黄疸。

（四）基因检测

基因检测可作为 Rotor 综合征的一线诊断方法。截至2025 年 1 月，人类基因突变数据库中收录了 SLCO1B1基因致病变异 39 种，以错义变异和无义变异为主。一项日本的研究提示，SLCO1B1基因 c.1738C＞T（p.Arg580Ter）和 c.757C＞T（p.Arg253Ter）变异位点最为常见^[67]。数据库收录的SLCO1B3基因致病变异有 42 种，剪接变异（c.1747+1G>A）较常见，其余主要表现为结构变异，如拷贝数变异、倒位、大片段基因插入等。东亚地区发现内含子区的长散布元件-1 插入变异，可通过诱导有害剪接，促进外显子倒位、跳跃，影响 SLCO1B3基因功能^[68-70]。基因结构变异应用一代 Sanger 测序、全外显子测序技术常无法检测出来，增加了 Rotor 综合征基因诊断的难度。

（五）肝脏病理学检查

肝穿刺病理检查不推荐作为常规诊断手段，在合并其他疾病或鉴别诊断时，可考虑行肝穿刺活组织检查。Rotor综合征的肝组织形态常正常，肝细胞内无色素颗粒沉积。肝脏病理检查有助于与 Dubin-Johnson 综合征相鉴别。

（六）诊断

当患者出现长期、波动性的高胆红素血症，以直接胆红素升高为主，肝脏指标（ALT、AST、GGT 和 ALP）均正常或仅轻度升高，应考虑 Rotor 综合征的可能。确诊依赖于基因检测发现 SLCO1B1/SLCO1B3双基因均存在纯合或复合杂合致病性变异。

（七）鉴别诊断

Rotor 综合征需要重点和 Dubin-Johnson 综合征鉴别（表 1）。其次应与胆汁淤积性肝病相鉴别。胆汁淤积性肝病常表现出明显的胆酶（GGT、ALP）升高，梗阻性黄疸在影像学上常有胆道扩张表现。

（八）治疗

Rotor 综合征预后良好，一般不会发展为肝纤维化与肝硬化，不需要治疗。此病明确诊断的价值主要在于与其他肝胆疾病鉴别，避免过度治疗。

（九）合并用药注意事项

除胆红素外，类固醇结合物也是 OATP1B1 和 OATP1B3的内源性底物，同时还会影响 OATP1B1/1B3 转运功能，使用可能加重黄疸。OATP1B1 和 OATP1B3 也有外源性底物，如部分抗肿瘤药物（环孢霉素 A、甲氨蝶呤）、他汀类药物、抗菌药物（利福平）等^[66]。OATP1B1 和 OATP1B3 蛋白功能缺陷，可能引起这些药物在体内积累和毒性增加。然而，目前Rotor 综合征对上述药物的临床疗效或毒性影响尚未明确，需要进一步研究。更多具体用药参考可查询 PharmGKB数据库。

推荐意见 6：对于单纯高胆红素血症，且以直接胆红素升高为主的患者，排除胆汁淤积、病毒、药物、酒精等其他病因后，应考虑 Dubin-Johnson 综合征或 Rotor 综合征的可能。基因检测可作为一线检测手段，有助于明确诊断。共识水平：99.1%。

推荐意见 7：不推荐将肝穿刺活组织检查作为常规方法用于诊断 Dubin-Johnson 综合征或 Rotor 综合征。在临床表现不典型、需要与其他肝脏疾病鉴别时，可考虑进行肝穿刺病理检查。共识水平：99.1%。

推荐意见 8：Dubin-Johnson 综合征和 Rotor 综合征预后良好，一般不需要治疗。共识水平：99.1%。

五、

诊断思路及鉴别诊断

遗传性高胆红素血症可采用逐步诊断的思路。对长期、间歇性或持续高胆红素血症而一般情况较好患者，尤其是青春期、青年期发病的，要警惕该类疾病。在肝酶（ALT、AST）正常、无明显肝损伤的情况下，分为以间接胆红素或直接胆红素升高为主的遗传性高胆红素血症。当间接胆红素升高为主时，在重点排除溶血性疾病等情况后，可考虑UGT1A1基因病；当直接胆红素升高为主时，在重点排除胆汁淤积性肝病后，考虑 Dubin-Johnson 综合征、Rotor 综合征。遗传性高胆红素血症的诊断思路及鉴别诊断见图 2、表 1。

六、

尚待研究和解决的问题

1. 中国人群遗传性高胆红素血症的流行病资料尚缺乏，基因变异谱特征、基因型与临床表型间的关系，尚有待阐明。

2.Gilbert 综合征的致病基因及基因变异谱，尤其是UGT1A1基因之外的遗传因素^[71]，需要进一步研究。

3.Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型、Dubin-Johnson 综合征和 Rotor 综合征的自然史及影响因素尚未阐明，需要进一步研究。

4. 基因治疗、细胞治疗是遗传性高胆红素血症治疗的发展方向，尚需建立并完善相应治疗技术及方案，探索其有效性和安全性。

5. 胆红素作为新型信号分子的功能值得关注与研究。Gilbert 综合征轻度高胆红素血症与代谢相关脂肪性肝病、肥胖、代谢综合征、糖尿病的发生风险，以及总体癌症发生风险之间的相关性尚存在争议^[72-73]。

6. 遗传性高胆红素血症基因变异与药物之间的相互作用尚未完全阐明，亟需开展相应基础与临床研究，有助于实现个体化精准治疗，以增加疗效、减少药物副作用。

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（来源：肝胆相照平台）

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