脂肪肝可跳跃式发展为肝癌，别再视而不见！

目前，原发性肝癌在我国是常见的恶性肿瘤之一。原发性肝癌可分为肝细胞癌、肝内胆管癌及混合型肝细胞癌-胆管细胞癌。通常所说的肝癌，一般指肝细胞癌，占原发性肝癌的75%～85%。近年来，随着乙型肝炎病毒疫苗接种率的提高和抗病毒药物的广泛应用，病毒性肝炎相关肝硬化患病率呈逐年下降趋势。但肝癌的患病率并未明显下降，甚至有增长的趋势，这与代谢相关脂肪性肝病（脂肪肝）的发生率显著升高密切相关。

近些年来，随着人们物质生活水平的提高，脂肪肝发病人数逐年增加，根据2023年《中国脂肪肝防治指南》数据，我国脂肪肝患病率约29.6%，患病人数超3亿。

随着肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、高血压和高脂血症等疾病的患病率持续攀升，脂肪肝，正在成为肝硬化和肝癌发生的主要病因。

脂肪肝初期是可逆的，但置之不理会增加肝癌和其他癌症发生的风险。

通常来说，脂肪肝到肝癌需要四步：在单纯性脂肪肝阶段，肝细胞被脂肪体积撑大，出现炎症，进展为脂肪性肝炎。随后，肝脏陷入炎症-修复-炎症的恶性循环，从而引发肝纤维化。肝脏纤维组织反复增生并逐渐变多变硬，一步一步进展为肝硬化，还有一部分甚至直接进展为肝癌（图1）。

图1. 脂肪肝四部曲

脂肪肝相关肝癌在不同地区占比差异较大（1%～38%），全球范围内约占肝癌病例的20%～30%（2024年JHEP研究数据）。一般来说，单纯性脂肪肝患者病情进展较为缓慢，约0.6%～3%的患者在10～20年内发生脂肪肝相关肝硬化，其中40%～62%的患者可能在5～7年内发生脂肪肝相关肝癌。

但脂肪肝也有可能跳跃式发展，单纯性脂肪肝或脂肪性肝炎可以不需要经过肝纤维化、肝硬化等阶段，而直接发展成肝癌。近20%～50%的脂肪肝相关肝癌发生于非肝硬化患者，且这类肝癌患者预后更差。此外，与同年龄、性别的普通人群相比，脂肪肝患者发生终末期肝病和肝癌的风险显著增加。因此，我们需要做到早发现，进而早干预。

肝硬化、2型糖尿病、超重及肥胖、代谢综合征、饮酒、男性等均为肝癌发生的危险因素（图2）。生活方式干预和药物治疗都有助于改善糖尿病、肥胖、肠道生态和疾病进程、肝纤维化，可显著降低脂肪肝相关肝癌的发生风险，是预防脂肪肝相关肝癌的重要手段。

图2. 肝癌发生的危险因素

生活方式干预包括减重、健康饮食、运动、戒烟戒酒等。体重减轻10%可使90%患者的代谢相关脂肪性肝炎消退，45%脂肪肝患者肝纤维化消退。

特定饮食模式或食物也有助于减少原发性肝癌的发生风险。欧洲肝脏学会已经推荐采用地中海饮食（图3）配合治疗脂肪肝。

图3. 地中海饮食结构

蔬菜是维生素、矿物质、膳食纤维和其他具有抗癌特性的生物活性化合物（例如类黄酮多酚）的来源，水果中的纤维与肝酶改善有关。全谷物是膳食纤维的来源，且升糖指数较低。鱼、白肉，都是多不饱和脂肪酸的来源。该饮食模式可改善血糖指数、血脂、炎症、肝内脂肪含量和肝损伤严重程度，降低心血管疾病、糖尿病和脂肪肝的患病风险，也可降低32%～49%的肝细胞癌发生风险。此外，咖啡含有抗氧化剂和酚类化合物，经常饮用咖啡可显著降低脂肪肝进展为纤维化的风险，也可使肝癌发生风险降低约50%。但至于具体喝多少量的咖啡，喝什么类型的咖啡，目前还缺乏结论性数据。甜食和红肉与肝癌风险增加有关，需限制摄入。

运动可降低肝癌发生风险，适度的有氧运动，如快走、慢跑、游泳等，可以促进脂肪的燃烧，减轻体重，减少脂肪在肝脏中的积累。

适度的力量训练也有助于增强肝脏的代谢能力，促进脂肪的代谢和排出。欧洲癌症和营养前瞻性调查队列研究也表明，经常运动或每周至少进行2小时剧烈运动的人群，肝癌风险分别降低45%和50%。

此外，饮酒、肥胖和糖尿病会对肝癌发展产生叠加效应。在存在代谢风险因素的情况下，即使适度饮酒也会产生不利影响。因此，考虑到脂肪肝患者中肥胖、糖尿病等代谢疾病患病率非常高，戒酒尤其重要。吸烟也与肝癌风险增加相关。与非吸烟者相比，吸烟者的肝癌发生风险为55%。但戒烟超过30年的患者，肝癌风险与从不吸烟者相似，表明戒烟有益于预防肝癌的发生。

除生活方式干预外，药物预防对特定患者也有所帮助。患者在有相关合并症或特定情况下，可能需要服用的预防治疗药物包括阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物。每天服用阿司匹林可显著降低脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎和纤维化的风险。定期服用<160毫克/天的阿司匹林至少5年，肝细胞癌风险可降低31%，而不会增加消化道出血的风险。2型糖尿病的一线药物二甲双胍亦对肝癌具有预防作用。二甲双胍可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，既往有荟萃分析表明，二甲双胍服用者的肝癌发病率和死亡率可显著降低。降糖药物吡格列酮也可降低肝癌发生率，然而体重增加、骨质流失等副作用限制了此类药物的使用。也有多项临床试验显示，他汀类药物可使肝癌发生风险。荟萃分析显示，他汀类药物使用者的肝癌风险降低46%，提示他汀类药物可能是一种预防选择。但所有药物均需在医师指导下服用，切勿擅自用药。

总而言之，脂肪肝进展成肝癌是一个多因素相互作用的过程。因此，对于脂肪肝患者来说，日常养成健康的生活方式，注意营养均衡，戒烟酒，少吃高热量、高胆固醇和高脂肪的食物，适当运动，控制好体重；对于患有糖尿病、肥胖和心血管合并症的患者来说，按时按需服用相关降糖降脂药物，这样才能远离脂肪肝，远离肝癌。