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刚刚，卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）以及日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受领域的突破性发现。三位获奖者的研究揭示了免疫系统如何避免攻击自身组织的关键机制，为自身免疫性疾病、癌症和器官移植治疗开辟了全新方向。
诺贝尔委员会指出，三位科学家的核心贡献在于发现了调节性T细胞（regulatory T cells）——这群数量稀少但至关重要的免疫细胞，如同人体免疫系统的刹车系统，能够精准抑制过度活跃的免疫反应，防止其误伤健康组织。
他们为何获奖？
因为他们揭示了“外周免疫耐受”的关键机制，找到了免疫系统防止“自我攻击”的重要调控者。
免疫系统：一个精妙的平衡机制
免疫系统是生物长期演化的杰出产物，它时刻保护机体免受病原体侵袭，是维持生命所不可或缺的防御体系。
这一系统的精妙之处，在于其能够准确区分“外来病原体”与“自身组织”。然而，T细胞受体的生成具有随机性，其多样性可达10¹⁵量级，这意味着体内必然会产生能识别自身抗原的T细胞。
既然如此，为何我们通常不会发生自身免疫反应？
传统观点认为，这主要依靠“中枢免疫耐受”机制：在胸腺内，自身反应性T细胞会在发育阶段被清除。
但这并非全部真相。总有少数自身反应性T细胞逃逸至外周，若不加以控制，将导致严重自身免疫疾病。
这就引出了本届诺贝尔奖得主的贡献——他们发现了免疫系统的“外周耐受”机制。
逆流而上的探索者——坂口志文
上世纪80年代，“抑制性T细胞”假说因证据不足逐渐被淡忘。但日本科学家坂口志文坚持认为，免疫系统中必然存在一类起“刹车”作用的细胞。
他从一项实验中获得关键启示：新生小鼠切除胸腺后，免疫系统不仅未减弱，反而出现过度活化并攻击自身组织。这提示体内可能存在专门抑制免疫反应的细胞。
经过十多年探索，1995年，坂口志文成功鉴定出一类特殊T细胞：其表面同时表达CD4与CD25分子。他将这类细胞命名为“调节性T细胞”。
尽管这一发现当时未立即被广泛接受，但它为理解免疫耐受提供了全新视角，也为后续两位科学家的关键研究奠定了基础。
坂口志文定义了一种全新的T细胞。
图源：诺贝尔生理学或医学奖委员会
基因谜题的破局者——布伦科与拉姆斯德尔
故事的另一个关键线索，源自上世纪40年代美国实验室发现的一种特殊小鼠品系。这些被命名为“scurfy”的雄性小鼠，表现为皮肤损伤、淋巴结及脾脏肿大，并在出生后数周内死亡。
至90年代，随着分子生物学技术的发展，科学家终于揭示：scurfy小鼠的早夭源于其免疫系统失控——自身的T细胞正在疯狂攻击机体组织。
当时供职于生物技术公司的玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔敏锐地意识到，这类小鼠是揭示自身免疫机制的关键模型。他们决定迎难而上：定位导致该疾病的突变基因。
在基因组测序技术尚不成熟的年代，这无异于大海捞针。历经数年系统筛选，在检验到第20个候选基因时，他们终于取得突破——成功锁定致病基因，并将其命名为Foxp3。
更具临床意义的是，他们进一步证实，人类中一种名为IPEX的罕见自身免疫疾病，正是由FOXP3基因突变所导致。
Brunkow和Ramsdell在巨大的DNA草垛中找到了那根“针”。
图源：诺贝尔生理学或医学奖委员会
调节性T细胞如何保护我们。
图源：诺贝尔生理学或医学奖委员会
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癌症治疗：肿瘤微环境中往往富集调节性T细胞，从而抑制免疫系统对癌细胞的攻击。新兴疗法正尝试通过暂时抑制这些细胞的功能，来解除免疫系统的“刹车”，增强机体自身的抗肿瘤能力。 - •
自身免疫疾病：对于像类风湿性关节炎、I型糖尿病等因免疫系统错误攻击自身组织引发的疾病，策略则相反——通过增强或输注调节性T细胞的功能，来重建免疫耐受，平息不必要的炎症攻击。 - •
器官移植：提高受者体内的调节性T细胞水平或活性，有望诱导免疫系统对移植器官产生“耐受”，从而减少甚至摆脱对长期抗排斥药物的依赖。
获奖人简介
Mary E. Brunkow，1961年出生。美国普林斯顿大学博士。现任美国西雅图系统生物学研究所高级项目经理。
Fred Ramsdell，1960年出生。1987年获美国加州大学洛杉矶分校博士学位。现任美国旧金山Sonoma Biotherapeutics公司科学顾问。
Shimon Sakaguchi（坂口志文），1951年出生。1976年和1983年于日本京都大学获得医学博士和哲学博士学位。现任日本大阪大学免疫学前沿研究中心特聘教授。
来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/
（来源：临床肝胆病杂志）
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