轻度升高的血糖，竟与胰腺癌风险显著相关？

胰腺癌是全球发病率和死亡率持续增长的严重公共卫生问题，由于其早期几乎无症状且进展迅速，识别高危人群成为提高生存率的重要途径。糖尿病作为胰腺癌的公认风险因素，其与恶性肿瘤之间的关联已由大量临床与基础研究证实。更早期的血糖异常也可能具有风险意义，既往研究显示，即使血糖处于正常高值范围或存在高血糖暴露，也与胰腺癌风险增加相关。然而目前尚不清楚，在不同糖尿病状态下，血糖控制水平是否会持续影响胰腺癌发病率，亦不明确维持良好血糖控制是否会降低风险。所以，该研究旨在利用全国性健康筛查数据，探索血糖控制程度、血糖变化轨迹与胰腺癌发病之间的关联。

研究使用韩国国家健康保险服务（NHIS）数据库，共纳入2012~2013年至少接受一次健康体检，并在此前连续三年均参加健康体检的成年人，从而获得四年的连续空腹血糖（FBG）数据。根据四年血糖记录及降糖药使用情况，该研究将受试者分为三组：非糖尿病、新发糖尿病与已知糖尿病。每组根据第一次和最后一次检查（基准日期）的FBG水平进一步细分：（1）正常或控制良好（<100 mg/dl）；（2）糖尿病前期或控制中等（100~125 mg/dl）；（3）糖尿病或控制较差（>126 mg/dl）。研究的主要终点为胰腺癌发生，随访从第4次体检开始，至胰腺癌发生、死亡或2019年底结束。

该研究共纳入2 993 519例受试者，其中约93%（n=2 803 638）属于非糖尿病组（四次连续年度健康检查空腹血糖水平均正常），新发糖尿病组占3%（n=81 441），已知糖尿病组占4%（n=108 440）。与非糖尿病组相比，新发糖尿病组和已知糖尿病组的受试者年龄更大，男性占比更高，当前吸烟者比例更高，且合并症[包括肥胖、高血压、血脂异常、代谢综合征、高BMI和慢性肾脏病(估算肾小球滤过率<60ml/min/1.73m²)]的患病率更高。

在中位6.3年随访期间，共发现2888例胰腺癌。其中非糖尿病组胰腺癌发生率最低（0.08%），新发糖尿病组与已知糖尿病组依次升高（0.21%与0.35%）。在非糖尿病组，血糖轨迹与胰腺癌风险呈现清晰梯度：FBG始终维持<100 mg/dl的受试者发病率为10.7/10万人年；近期升高至100~125 mg/dl者为17.2/10万人年；此前升高后恢复正常者为17.1/10 万人年；四年持续维持在100~125 mg/dL者的发生率最高，达到21.7/10万人年；与始终正常者相比，多变量调整后的风险比（RR）分别为1.17、1.17与1.19，均具有统计学意义，显示糖尿病前期即使未达到糖尿病标准，也已显著增加胰腺癌风险，并呈现随血糖升高持续时间延长而上升的趋势。

在新发糖尿病组内，尽管总体发病率高于非糖尿病者，但不同血糖轨迹的发病率未呈现线性关系。例如，首末均FBG<100 mg/dl的亚组胰腺癌的发生率为81.6/10万人年，而在四年末升高至100~125 mg/dl或≥126 mg/dl的亚组发生率分别为28.3与29.3/10万人年；其他组合的发生率多在31.3~48.9/10万人年范围内。在多变量模型下，各轨迹组合的风险比均未达到显著性。

在已知糖尿病组中，各血糖组合的发病率及风险比同样未呈现明显趋势。首末均FBG<100 mg/dl的受试者胰腺癌的发生率为87.0/10万人年，而始终FBG≥126 mg/dl的受试者发生率为49.7/10万人年。在调整混杂因素后，各亚组风险比多处于0.57~1.02范围内，均无统计学差异，显示糖尿病确诊后，血糖控制水平并不影响胰腺癌风险的高低。

三类糖尿病状态之间的交互作用在未经调整时具有统计学差异（P=0.0241），但在调整多重混杂因素后不再显著（P=0.5528），表明血糖控制对胰腺癌风险的影响主要出现在非糖尿病阶段，而不适用于糖尿病阶段。

该研究表明，在非糖尿病人群中，即使血糖仅处于糖尿病前期水平（100~125 mg/dl），胰腺癌风险已显著增加，并且风险水平随着血糖升高的持续时间而呈现一致的上升趋势。四年内始终维持在糖尿病前期血糖水平的个体，其风险明显高于仅一时升高的个体，而后者又高于始终正常者。这说明胰腺癌风险与血糖水平存在持续且稳定的关联，而不仅仅由单次测量值所决定。在此范围内的血糖变化可能反映了长期的代谢负荷、炎症反应或其他与癌症发生相关的生物过程。研究显示，即便血糖尚未达到糖尿病的诊断标准，血糖轻度升高的个体已有更高风险，这与既往研究中“正常范围高值血糖即可增加胰腺癌风险”的发现完全一致。

相对而言，在新发糖尿病与已知糖尿病人群中，胰腺癌的总体风险虽显著高于非糖尿病者，但血糖控制的改善并未带来相应的风险降低。无论是血糖从FBG≥126 mg/dl降至正常，还是从正常升至高水平，风险比都未出现统计学差异。研究提出的解释是，糖尿病作为一种长期代谢疾病，其相关的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和慢性炎症等机制可能已在较早阶段启动，并在之后的病程中持续存在，使得后续的血糖控制无法逆转已有的风险基础。此外，新发糖尿病组中部分“血糖控制良好但风险偏高”的亚组，有可能包含由胰腺癌早期引发的胰源性糖尿病病例，即所谓“反向因果”现象，与先前研究中发现的新发糖尿病高风险特征相吻合。

总体来看，本研究的讨论强调，血糖控制与胰腺癌风险之间的关联具有阶段性特征：风险的关键变化主要发生在糖尿病前期，而非糖尿病确定之后。研究并未得出血糖控制可以降低胰腺癌风险的结论，但明确指出在非糖尿病阶段维持正常血糖的重要性。研究的局限包括无法使用 HbA_1c、餐后血糖等指标评估长期血糖控制，无法分析降糖药物对风险的影响，以及由于研究为观察性设计，反向因果无法完全排除。然而，本研究利用全国性数据库、区分新发与长期糖尿病、细化血糖控制分类的优点，使其成为目前最具参考价值的关于血糖轨迹与胰腺癌风险关系的证据之一，为未来相关研究提供了可靠基础。

无论血糖控制程度如何，新发糖尿病和长期糖尿病患者的胰腺癌发病率均较高。然而，非糖尿病组的胰腺癌发病率随血糖控制变差而显著升高，且存在剂量-反应关系。这些发现表明，在无确诊糖尿病的人群中，维持最佳血糖控制可能与降低胰腺癌发病风险相关，尽管无法建立因果关系。