膜联蛋白A1：慢加急性肝衰竭炎症“止损”新靶点- 大数跨境

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膜联蛋白A1：慢加急性肝衰竭炎症“止损”新靶点

国际肝病

2025-12-30

导读：本期月评介绍了HBV-ACLF肝脏免疫微环境及潜在治疗靶点的最新研究成果。

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前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评介绍了HBV-ACLF肝脏免疫微环境及潜在治疗靶点的最新研究成果。该研究基于scRNA-seq描绘HBV-ACLF肝内免疫图谱，提示髓系细胞驱动的持续炎症为核心特征，并提出ANXA1-FPR1轴作为促炎症消退的潜在治疗靶点。此外，还对本月（2023.11.21-2023.12.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”(Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE)，包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

施毓教授

浙江大学医学院附属第一医院感染科副主任，副教授、主任医师、博士生导师。中国研究型医院学会肝病专委会委员，浙江省医学会肝病分会青委副主任委员，浙江省临床免疫学会青年工作委员会委员。从事脂肪肝和终末期肝病研究，主持国家自然科学基金3项、国家重点研发计划子课题和重大专项子课题各1项等国家级课题，以第一作者或通讯作者在BMJ、Hepatology、Journal of Hepatology、Gut、Clinical Gastroenterology and Hepatology、JAMA Network Open等期刊发表学术论文120余篇。

本期责任副编辑

俞霞

浙江大学医学院附属第一医院感染科住院医师，目前主要研究方向为终末期肝病的免疫发病机制研究。以第一作者和共同第一作者身份在Hepatology、Hepatology Communications、eGastroenterology、Virulence、Journal of Clinical and Translational Hepatology等期刊发表学术论文10余篇。

主题述评

ACLF是慢性肝病基础上叠加急性打击所致的危重综合征，以强烈的全身炎症反应、免疫失衡及多器官衰竭为主要特征，有较高的短期病死率。现有治疗以病因控制、抗感染与器官支持为主，缺乏能够“让炎症真正停下来并走向消退”的靶向干预，肝移植虽有效但受供体限制，患者的临床获益有限。基于此，明确肝内免疫细胞“谁在推动炎症持续、谁能促使炎症刹车”成为精准治疗的关键。该研究通过整合单细胞转录组、空间转录组与bulk RNA测序，系统解析ACLF的肝内炎症生态，揭示以CCL4⁺中性粒细胞-炎性单核细胞-TREM2⁺巨噬细胞为核心的髓系网络是“炎症久拖不退”的重要推手；同时，作者从细胞互作中锁定并在动物模型中验证了ANXA1-FPR1这一内源性促炎症消退通路。通过大量的体内外实验研究发现：ANXA1模拟肽可通过调控髓系细胞浸润与巨噬细胞极化、激活AMPK并抑制mTOR信号减轻肝损伤，为ACLF提供了一个更贴近临床转化的“促炎症消退”治疗新方向。

研究背景

ACLF的核心病理生理机制是全身炎症反应失调。此外，由于缺乏ACLF特异性治疗，发现新的治疗靶点至关重要。肝脏是ACLF中最常受累的器官之一，肝脏免疫微环境很可能在ACLF发病机制中发挥关键作用。发生炎症的肝脏可能通过向血流释放细菌产物、炎症细胞因子、损伤相关分子模式及代谢物而促进系统性炎症，进而可能驱动肝外器官衰竭。肝内炎症有效消退是ACLF的重要治疗靶点，然而，ACLF肝脏免疫微环境中具体的免疫细胞组成及其相互作用仍缺乏清晰认识。

研究设计与方法

该研究采用多组学研究方法，包括单细胞RNA测序、空间转录组测序、bulk RNA测序以及生物信息学分析，比较了ACLF（n=6）与急性肝衰竭（ALF）（n=3）、失代偿性肝硬化（DC）（n=3）及疾病对照（n=3）肝组织的免疫细胞组成、亚群特征与细胞通讯网络，并在临床样本中检测ANXA1相关表达变化。在功能验证层面，作者构建ALF与ACLF小鼠模型，使用ANXA1模拟肽Ac2-26进行干预评估，并结合体外实验与FPR1抑制剂等方法解析其通过FPR1-AMPK-mTOR通路调控髓系细胞浸润与巨噬细胞极化的机制。

研究结果概述

研究发现ACLF肝脏中中性粒细胞显著增加，特别是CCL4⁺亚群，其通过招募外周更多中性粒细胞和炎症性单核细胞来加剧炎症；同时，肝脏驻留的Kupffer细胞减少，单核细胞分化为具有促炎表型的TREM2⁺巨噬细胞。此外，淋巴细胞表现出显著的功能障碍，表现为：NK细胞减少，T细胞相对扩增，且细胞毒性及促炎细胞因子产生能力减弱。研究还通过细胞间通讯分析揭示了ANXA1-FPR1轴可作为T细胞与髓系细胞间相互作用的关键通路，可负向调节炎症。临床样本检测提示ACLF患者血浆和肝脏ANXA1水平升高，且与病情严重程度相关。在临床前模型中，ANXA1模拟肽Ac2-26通过激活AMPK、抑制mTOR信号通路，减少炎症并促进巨噬细胞从M1向M2极化，改善肝功能。

研究意义

该研究用多组学的方法阐明了ACLF肝内“炎症为何难以消退”的关键细胞与互作网络，指出以CCL4⁺中性粒细胞、炎性单核细胞和TREM2⁺促炎巨噬细胞为核心的髓系炎症网络，是导致炎症久拖不退的重要原因，同时提出并在动物模型中验证了ANXA1–FPR1这条内源性“刹车”通路，为ACLF靶向治疗提供了更精准、也更具转化潜力的干预方向。

近1月ACLF研究优秀论文简评

2025.11.21-2025.12.20，PubMed上更新ACLF相关综述/述评及论著共33篇。涉及病因诱因、发病机制、治疗及预测预后等方面。

Verma N, Garg P, Kaur P, et al. Identification and validation of RIPK3 as a novel biomarker to predict outcomes in patients with acute decompensation of cirrhosis. J Hepatol. 2026;84(1):99-112. doi:10.1016/j.jhep.2025.07.034 IF=33.0

简述：在肝硬化急性失代偿（AD）与慢加急性肝衰竭（ACLF）中，随着患者病情加重更倾向出现非凋亡性细胞死亡（如坏死性凋亡、焦亡），而这些细胞死亡方式不仅可能通过细胞裂解与DAMPs释放放大全身炎症、推动多器官功能障碍，还可能成为可干预的治疗靶点；但不同细胞死亡通路及其血浆标志物（如RIPK3/MLKL、Gasdermin D、CK18-M30/M65）对器官功能受损、病程演变与结局预测的贡献仍需系统评估，因此作者开展本研究以明确其临床相关性并探索用于风险分层的动态生物标志物。

这项前瞻性多中心、多队列研究在急性失代偿（AD）及ACLF患者中系统检测血浆细胞死亡相关标志物（凋亡：CK18-M30/M65；坏死性凋亡：RIPK3/MLKL；焦亡：Gasdermin D），并结合基线与入院第7天动态变化评估其与器官衰竭、病程演变及短期结局的关系。结果显示各标志物随疾病严重程度升高而上升，其中RIPK3与多器官衰竭（尤其肝、肾功能衰竭）及不良病程/死亡的关联最强，且RIPK3升高或持续上升提示病情恶化与更高死亡风险；研究进一步构建并在独立队列中验证了整合RIPK3（按ULN标准化）、CLIF-C OF与白细胞异常的短期死亡风险模型，同时提示%ΔRIPK3的动态增幅可用于补充风险分层；肝组织免疫组化亦支持ACLF中坏死性凋亡/焦亡通路相关分子表达增强，最终提出将RIPK3纳入预后评估以提升分层并为“细胞死亡通路靶向”的个体化治疗策略提供依据。

简评：这项研究证实非凋亡性细胞死亡（尤其坏死性凋亡相关的RIPK3）与AD/ACLF的器官衰竭、病程恶化及短期死亡密切相关，并进一步把RIPK3（及其动态变化）纳入风险分层模型，在独立验证队列中仍保持较好的预测能力，从而为临床提供了一个可重复测量、可用于动态再评估的预后生物标志物；同时也提示坏死性凋亡/焦亡通路可能是ACLF持续炎症与多器官衰竭的重要可干预环节，为后续“细胞死亡通路靶向”的个体化治疗研究提供了明确方向。

Luo J, Hu M, Feng T, et al. Performance of the China-CLIF framework in acute-on-chronic liver failure: a multicohort study across all aetiologies. Gut. 2025;75(1):131-146. Published 2025 Dec 5. doi:10.1136/gutjnl-2025-335651 IF=26.2

简述：ACLF可由多种病因的慢性肝病进展而来，是以多器官功能衰竭和短期高死亡率为特征的复杂临床综合征，但迄今不同国际联盟基于各自地区/病因队列提出了多种定义与分层体系。当前，在急性诱因类型、基础肝病阶段以及是否应纳入肝外器官衰竭等关键问题上仍存在争议，造成临床诊断与管理建议应用上的混乱；同时，随着全球肝病负担与病因谱变化（病毒性肝炎比例下降、酒精/药物等风险因素上升），更凸显出缺乏“适用于全病因、可在全球推广”的统一诊断框架与简便而准确的预后评分这一未满足需求，因此亟需在覆盖多病因、并跨地区验证的大样本队列中系统评估现有框架的可推广性与预测性能。

该前瞻性多中心研究纳入5288例不同病因的慢性肝病急性失代偿/急性加重患者，结果显示：在疾病定义层面，按COSSH标准分层时HBV与非HBV-ACLF的28/90天无移植死亡率差异不显著，而按CLIF标准则存在显著差异，提示COSSH标准在“全病因”ACLF识别上更具一致性；在预后评估层面，COSSH-ACLF Ⅱ评分在预测28/90天无移植死亡方面表现最佳，并可将患者有效分为低/中/高危三层，其28/90天无移植死亡率分别约为11.3%/20.9%、35.2%/49.1%、72.4%/76.7%，且风险分层对应的死亡风险（HR）呈梯度上升；在外部验证中，来自3个非亚洲队列的1030例ACLF患者分析显示China-CLIFs在28/90天预测性能上与CLIF-C ACLFs相当、并显著优于MELD系列及NACSELD-ACLFs，提示该框架具有跨人群可推广性。

简评：在ACLF病因谱快速变化、不同联盟定义与评分并存导致临床决策与研究可比性受限的背景下，本研究通过“全病因”大样本前瞻性多中心队列并结合非亚洲外部队列验证，提供了支持更易推广的诊断与分层工具的关键证据——提示COSSH诊断标准在不同病因间具有更一致的风险识别能力，并证明China-CLIFs在亚洲与非亚洲人群中仍保持稳健的预后预测表现，从而为跨地区统一/对照ACLF诊断框架提供依据；同时，COSSH-ACLF II作为不依赖复杂多器官衰竭评估的简化评分，可更便捷地实现短期死亡风险分层，服务于移植评估、监护升级与临床试验入组等关键决策。

Guo H, Fang F, Lin L, et al. Novel prognostic scoring models for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A comparison with classical models. Virulence. 2025;16(1):2500490. doi:10.1080/21505594.2025.2500490 IF=5.4

简述：ACLF短期死亡率高、治疗窗口窄，而肝移植等“终极治疗”受供体与患者条件限制，因此临床迫切需要更早、更准确的短期预后风险分层工具来指导决策与资源配置。同时，亚洲ACLF以HBV相关为主且具有区域特异性，使得主要基于西方人群构建的传统评分（如CTP、MELD/MELD-Na）在HBV-ACLF中的预测能力存在局限。虽已有COSSH-ACLF等模型，但仍存在复杂度与推广/验证等现实问题，因此需要在亚洲队列中进一步开发与优化、便于临床应用的预后模型。

在推导队列（n=166）中，研究通过多因素logistic回归筛选出7个与HBV-ACLF短期死亡独立相关的指标——年龄、INR、TBIL、HBeAg状态，以及肝外感染、腹水严重程度和肝性脑病分级，并据此构建了3个列线图预测模型：其中整合“实验室+临床体征”的Model 1鉴别能力最佳（AUROC=0.898），优于仅用实验室指标的Model 2（AUROC=0.816）和仅用临床体征的Model 3（AUROC=0.853），且均较传统评分（CTP 0.752、MELD 0.784、COSSH-ACLF II 0.784）更高；DeLong检验显示Model 1显著优于上述传统模型，决策曲线分析亦提示其在更宽阈值范围内具有更高净获益。生存分析进一步表明，新模型均可显著区分30天与60天高低风险人群，其中Model 1的风险分层效应最强（30/60天HR分别为9.26/8.07）。在外部验证队列（n=42）中，Model 2对30天生存仍表现出良好预测效率，而Model 1与Model 3未达统计学显著，作者提示可能与验证样本量较小有关。

简评：该研究基于两中心HBV-ACLF回顾性队列，构建了由常规化验（年龄、INR、TBIL、HBeAg）与关键临床体征（肝外感染、腹水、肝性脑病）组成的列线图预测模型，尤其是整合型Model 1在30天死亡风险预测上优于传统评分体系，提示其可作为更贴近HBV-ACLF“多器官动态”特征的风险分层工具，从而支持临床早期分诊与治疗策略优化；作者进一步提出可将该模型嵌入电子病历实现自动化风险评分并开发决策支持工具，提升真实世界的可实施性，但仍需更大样本外部队列进一步验证其稳定性与推广价值。